Predicting Protein Thermostability Upon Mutation Using Molecular Dynamics Timeseries Data
Notice bibliographique
Résumé
Abstract A large number of human diseases result from disruptions to protein structure and function caused by missense mutations. Computational methods are frequently employed to assist in the prediction of protein stability upon mutation. These methods utilize a combination of protein sequence data, protein structure data, empirical energy functions, and physicochemical properties of amino acids. In this work, we present the first use of dynamic protein structural features in order to improve stability predictions upon mutation. This is achieved through the use of a set of timeseries extracted from microsecond timescale atomistic molecular dynamics simulations of proteins. Standard machine learning algorithms using mean, variance, and histograms of these timeseries were found to be 60-70% accurate in stability classification based on experimental ΔΔ G or protein-chaperone interaction measurements. A recurrent neural network with full treatment of timeseries data was found to be 80% accurate according the F1 score. The performance of our models was found to be equal or better than two recently developed machine learning methods for binary classification as well as two industry-standard stability prediction algorithms. In addition to classification, understanding the molecular basis of protein stability disruption due to disease-causing mutations is a significant challenge that impedes the development of drugs and therapies that may be used treat genetic diseases. The use of dynamic structural features allows for novel insight into the molecular basis of protein disruption by mutation in a diverse set of soluble proteins. To assist in the interpretation of machine learning results, we present a technique for determining the importance of features to a recurrent neural network using Garson’s method. We propose a novel extension of neural interpretation diagrams by implementing Garson’s method to scale each node in the neural interpretation diagram according to its relative importance to the network.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».