Notice bibliographique
Résumé
In 2011, Diabetes and prediabetes affected 9 million Canadians and 366 million people worldwide (Canadian Diabetes Website). The underlying pathophysiology of diabetes is beta cell dysfunction leading to loss of appropriate insulin secretion and resulting in hyperglycemia. I have focused on identifying critical molecular regulators of beta cell function and insulin secretion. The CRTC2-CREB pathway is required for maintaining beta cell mass and insulin secretion. I propose that identifying kinases that regulate CRTC-CREB activity will identify other important regulators of pancreatic beta cell survival and function. First, I have identified several AMP kinases as inhibitors of CRTC2-CREB that are activated by an upstream kinase, LKB1. I then went on to generate mice with a beta cell-specific deletion of LKB1 during adulthood. Loss of LKB1 increased insulin secretion and glucose clearance through enhanced beta cell mass and proliferation. The increased insulin secretion was largely the result of loss of AMPK activity and consequent constitutive mTor activity. AMPK is activated under starvation conditions and as such is thought to be a critical regulator of beta cell function. However, the decrease of AMPK activity in high glucose has been a strong argument against it being a critical effector of insulin secretion. I provide genetic evidence supporting the idea that AMPK activity attenuates insulin secretion. During periods of starvation where AMPK activity is high there is a chronic dampening effect on events that prepare beta cells for the next round of insulin secretion. Surprisingly, another downstream kinase of LKB1, SIK2, has opposing functions in the beta cell. I present evidence that the LKB1-AMPK axis attenuates beta cell functions and that targeting this pathway in beta cells may be of therapeutic benefit for T2D.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».