Targeting the Neuropeptide Y1 Receptor for Cancer Imaging by Positron Emission Tomography Using Novel Truncated Peptides
Notice bibliographique
Résumé
The neuropeptide Y 1 receptor (Y1R) is overexpressed in many human cancers, particularly breast cancer. Due to stability issues, limited success has been achieved for Y1R imaging agents, including full length and truncated neuropeptide Y (NPY) analogues. The goal of this study was to evaluate the possibility of using radiolabeled truncated NPY analogues to visualize Y1R expression in a preclinical model of Y1R-positive tumor. Four truncated NPY analogues were synthesized based on the sequence of [Pro 30, Tyr 32, Leu 34 ]NPY(28–36), also known as BVD15. We substituted Tyr 5 and Arg 6 with unnatural amino acids aiming to enhance plasma stability while maintaining good receptor binding affinity to Y1R. In addition, we substituted Leu 4 to Lys 4 in order to conjugate via an optional linker the DOTA chelator for 68 Ga labeling. Receptor binding affinity and plasma stability of these compounds were evaluated. Positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) imaging and biodistribution studies were performed using immune-compromised mice bearing HEK293T::WT and HEK293T::hY1R tumors. [Lys(Ga-DOTA) 4, Bip 5 ]BVD15 (CCZ01035), [Lys(Ahx-Ga-DOTA) 4, Bip 5 ]BVD15 (CCZ01053), and [Lys(Pip-Ga-DOTA) 4, Bip 5 ]BVD15 (CCZ01055) demonstrated good binding affinity to Y1R ( K i = 23.4–32.3 nM), while [Lys(Ga-DOTA) 4, Har 6 ]BVD15 (P05067) showed poor binding affinity ( K i > 1000 nM). In addition, CCZ01055 exhibited low binding affinity ( K i > 1000 nM) to Y2R and Y4R, demonstrating its selectivity to Y1R. The former three peptides showed improved in vitro plasma stability of 7–16% remaining intact after 1 h incubation. PET/CT imaging and biodistribution studies for 68 Ga-labeled CCZ01053, CCZ01035, and CCZ01055 showed that radioactivity was mainly cleared by the renal pathway, and HEK293T::hY1R tumors were clearly visualized with minimal background activity with the latter two. Of these two tracers, [ 68 Ga]CCZ01055 provided lower kidney accumulation and higher contrast, i.e., average uptake ratios of Y1R tumor to wild type tumor, blood, and muscle are 3.87 ± 0.83, 4.12 ± 1.14, and 17.6 ± 4.64, respectively. Furthermore, Y1R tumor uptake with [ 68 Ga]CCZ01055 was significantly reduced with coinjection of 100 μg of peptide YY, confirming the specificity of tumor accumulation was receptor mediated. We successfully developed the first Y1R-targeting truncated NPY analogues for PET imaging in a preclinical model, and [ 68 Ga]CCZ01055 is a critical template for designing improved imaging agents to detect Y1R expressing cancers.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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