The Paradoxical Signals of Two TrkC Receptor Isoforms Supports a Rationale for Novel Therapeutic Strategies in ALS
Notice bibliographique
Résumé
Full length TrkC (TrkC-FL) is a receptor tyrosine kinase whose mRNA can be spliced to a truncated TrkC.T1 isoform lacking the kinase domain. Neurotrophin-3 (NT-3) activates TrkC-FL to maintain motor neuron health and function and TrkC.T1 to produce neurotoxic TNF-α; hence resulting in opposing pathways. In mouse and human ALS spinal cord, the reduction of miR-128 that destabilizes TrkC.T1 mRNA results in up-regulated TrkC.T1 and TNF-α in astrocytes. We exploited conformational differences to develop an agonistic mAb 2B7 that selectively activates TrkC-FL, to circumvent TrkC.T1 activation. In mouse ALS, 2B7 activates spinal cord TrkC-FL signals, improves spinal cord motor neuron phenotype and function, and significantly prolongs life-span. Our results elucidate biological paradoxes of receptor isoforms and their role in disease progression, validate the concept of selectively targeting conformational epitopes in naturally occurring isoforms, and may guide the development of pro-neuroprotective (TrkC-FL) and anti-neurotoxic (TrkC.T1) therapeutic strategies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».