Selective killing of RAD54B-deficient colorectal cancer cells through SOD1 inhibition
Notice bibliographique
Résumé
C cancer (CRC) affects both males and females, and is the second leading cause of cancer-related deaths in North America. Novel insight into the disease is highly warranted so that new therapeutic approaches can be developed. Synthetic lethality refers to the lethal combination of 2 independently viable mutations and has been extensively studied in model organisms such as yeast. Recently, synthetic lethality has been applied in cancer contexts and is beginning to show potential as a new therapeutic modality. RAD54B is an excellent candidate for therapeutic targeting as it is mutated in CRC and numerous other tumor types. RAD54B is an evolutionarily conserved protein that functions in DNA repair and is essential for chromosome stability. RAD54B deficiencies cause chromosome instability, which we believe can be targeted through a synthetic lethal approach. Utilizing cross-species approaches, 80 candidate synthetic lethal interactors of RAD54B were subjected to an RNAi-based highcontent screen in human cells. Subsequent direct tests validated an interaction between RAD54B and superoxide dismutase 1 (SOD1) in both CRC cells and immortalized fibroblasts. Real-time cell analyses showed that chemical inhibitors are able to selectively kill RAD54B-deficient cells and demonstrated the decreases in cell numbers observed is due to cellular cytotoxicity rather than cell cycle arrest. Thus, we have identified and validated SOD1 as a novel candidate therapeutic target for the treatment of RAD54B-deficient CRCs cells. These data have far reaching implications as RAD54B defects have been identified in numerous tumor types including, prostate, ovarian, bladder and breast. Kirk J. McManus et al., J Stem Cell Res Ther 2013, 3:5 http://dx.doi.org/10.4172/2157-7633.S1.010
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».