Growth Factor Independent 1b (Gfi1b) Is Highly Expressed in Human CML and Accelerates p210BCR-ABL Induced Leukemia in Mice.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Chronic myeloid leukemia (CML) is one of the most frequent leukemic diseases and invariably associated with a reciprocal t(9;22) translocation which creates a juxtaposition of the BCR and ABL genes to form the p230-, p190- or p210BCR-ABL constitutively active tyrosine kinases. This constitutive tyrosine kinase activity is the cause of CML and other leukemic diseases. CML is very efficiently treated with small molecule tyrosine kinase inhibitors, but CML is a stem cell initiated disease and surprisingly the leukemic stem cells cannot be eradicated by tyrosine kinase inhibitor treatment, resulting in a high risk of the development of therapy resistance. To design more successful therapies, it is primordial to understand the molecular mechanisms underlying this disease. Here we show that growth factor independent 1b (Gfi1b), also translocated in CML, is strongly induced in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) in patients with chronic- or acute myeloid leukemia (AML) as well as in patients suffering from myeloprolifarative syndrome (MPS) or B-lymphoblastic leukemia (B-ALL). Gfi1b is a transcriptional repressor essential for erythroid- and megacaryocytic cells, but also expressed in hematopoietic stem cells, early myeloid precursors and mature myeloid cells in peripheral blood. Interestingly, the expression of Gfi1b is further induced by long term treatment with tyrosine kinase inhibitors like Glivec, although the patients are phenotypically in remission. Additionally we describe a new splice variant of Gfi1b which is overrepresented in CML, AML and B-ALL, but not in MPS. Using a mouse model system we demonstrate, that Gfi1b strongly accelerates p210BCR-ABL induced leukemogenesis. We further show that Gfi1b inhibits the activity of PU.1, a key molecule in hematopoiesis and repressor of leukemogenesis. Our findings bear considerable significance with regard to the role of Gfi1b as an oncogene in human leukemia and to its possible value as a new target for leukemia therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».