The Role of Histone Acetylation and Death Receptor 5 (DR5) Expression in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a disease in which two-thirds of patients will require therapy, usually with the alkylating agent, chlorambucil (CLB) or the nucleoside analog, fludarabine (FLU). TRAIL is a death receptor ligand that has shown selective cytotoxicity towards a variety of malignancies. CLL cells, however, are relatively resistant to this agent. We have previously demonstrated that CLB- and Flu-induced apoptosis is partially mediated through activation of the TRAIL apoptotic pathway and this is related to the up-regulation of the TRAIL death receptors, DR4 and DR5 (Oncogene, 22:8356–8369, 2003). Combining CLB or Flu with TRAIL produced a synergistic apoptotic response in CLL cells. In contrast, the upregulation of DR5 and the synergistic apoptotic response was not observed in normal lymphocytes. We have subsequently demonstrated that the up-regulation of DR5 is mediated by transcription factors, nuclear factor κB (NFκB) and p53, and histone acetylation. Using chromatin immunoprecipitation assays, we have found that the p65 subunit of NFκB and p53 are bound to the DR5 gene in CLL cells following either CLB or Flu treatment. In addition, histone 3 is acetylated following CLB and Flu treatment corresponding to histone acetylase p300 binding to the DR5 gene. Histone deacetylase 1 (HDAC1) also binds to the DR5 gene following CLB or Flu treatment, but generally at later time points. Overall histone acetylation was also found to be increased in CLL cells, as compared to normal lymphocytes. Treatment with HDAC inhibitors, which are being evaluated in clinical trials, resulted in increased binding of p53 and NFκB, but not HDAC1, to the DR5 gene and increased DR5 mRNA levels in cells. Furthermore, enhanced apoptosis was also observed in CLL cells treated with combinations of SAHA (another HDAC inhibitor) and TRAIL. These findings suggest that histone acetylation is important in regulating DR5 expression and that HDAC inhibitors increase DR5 expression mediated by p53 and NFκB. This could provide a mechanism to sensitize CLL cells to TRAIL-induced apoptosis.
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Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».