OS4 - 161 Activated Wnt Signaling for the Therapeutic Targeting of Treatment-Refractory Medulloblastoma Stem Cells
Notice bibliographique
Résumé
Brain tumours represent the leading cause of childhood cancer mortality, of which medulloblastoma (MB) is the most frequent malignant pediatric brain tumour. Current molecular Nsubgroups of MB recognize distinct disease entities of which activated Wnt signaling (monosomy 6, exon 3 mutations in CTNNB1, and Wnt gene signature) is associated with a distinct subgroup and the best overall outcome. In contrast, only non-Wnt MBs are characterized by metastatic disease, increased rate of recurrence, and poor overall survivorship. Given the excellent clinical outcome in patients with Wnt-driven MB, we aimed to convert treatment-resistant MB subgroups into an ostensibly benign tumour through selective targeting by small molecule Wnt agonists (Wnt3A), GSK3 inhibitors (CHIR99021), and transgenic lines containing a stabilized beta-catenin mutant. Activated Wnt signaling resulted in decreased in vitro self-renewal and promoted differentiation within primary human MB stem cells. The clinical relevance of these findings were demonstrated with an in vivo survival advantage in mice containing orthotopic injections of cells containing a stabilized beta-catenin mutant representative of constitutively active Wnt signaling. Xenografts generated from Wnt-activated tumours were much smaller in size, maintained a much lower rate of proliferation, and reduction in key MB stem cell self-renewal genes (Bmi1, Sox2, Msi1, FoxG1). Our work establishes activated Wnt signaling as a novel treatment paradigm in childhood MB, while providing evidence for the context-specific tumour suppressive function of the canonical Wnt pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,003 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; les deux têtes enseignantes s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».