P1‐061: Pharmacokinetics of Single and Multiple Rising Doses of BI 425809, A New Glyt1 Inhibitor, in Young and Elderly Healthy Volunteers
Notice bibliographique
Résumé
BI 425809, a glycine transporter-1 (GlyT1) inhibitor, is a new chemical entity being developed for the treatment of Alzheimer’s disease. These two trials examined safety, tolerability and characterised pharmacokinetics (PK) after single and multiple doses in young and elderly healthy volunteers (HV). Single rising-dose (SRD): placebo-controlled, single-blind using solution. Within-dose-group randomisation (3:1 drug:placebo) to nine groups (0.5/1/2/5/10/25/50/100/150mg). Bioavailability (BA): randomised, open-label, crossover. 25mg of solution/tablet under fasted/fed conditions. Multiple rising-dose (MRD): 12-day, double-blind, placebo-controlled. Within-dose group randomisation (3:1 drug:placebo) to seven groups (Young HV: 10/25/50/75mg qd; 75mg bid; elderly HV: 25/50mg). SRD: plasma PK profiles similar across dose groups, with rapid absorption and at least biphasic disposition phases. gMean plasma values for Cmax and AUC0-tz of 10.0-2970nmol/L and 115-46,600nmol∙h/L, from 0.5 to 150mg. Linear regression analysis of Cmax, and AUC0-tz provided a slope of ∼1 (dose proportional). Median tmax within 1h for all dose groups; gMean t1/2 from 32.5 to 47.0h. gMean fractional renal excretion consistent and low (∼5%) across all doses. BA: adjusted gMean ratios for Cmax and AUC0-tz for tablet vs solution of 50% (90% CI: 45%-55%), and 81% (74%-88%). Adjusted gMean ratios for Cmax and AUC0-tz∞ for tablet-fed vs tablet-fasted of 142% (128%-157%) and 126% (116%-137%). All AEs non-serious, and mild/moderate intensity, except one severe AE (vomiting) in the highest dose group, with trend towards dose dependency. MRD: tmax ∼4 hours, half-life ∼45 hours, steady state within 8 days. Accumulation ratios of 2.0-2.3× (Cmax) and 2.3-3.0× (AUC) with repeated dosing. Observed trend towards less-than- dose-proportional increase in exposure at doses ≥50 mg. Linearity index ∼1 for doses ≤75 mg qd, decreased at 75 mg bid. No detected PK or safety differences between young/elderly HV. All AEs non-serious and mild/moderate intensity, without dose dependency. BI 425809 PK are compatible with a once-daily dosing regimen, being dose-linear after single administration of 0.5 to 150 mg as solution. Exposure increased less-than-proportionally after administration of doses ≥50 mg as tablets; the compound has a low intrinsic dissolution rate. Exposure was similar in young and elderly HV. BI 425809 was generally well tolerated in all dose groups.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».