P1‐074: Designing Small Molecules as Pharmacological Tools to Study Alzheimer's Disease
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer’s disease (AD) is a complex neurodegenerative disorder characterized by loss of memory, cognition and dementia. The pathophysiology of AD is complex and is not clearly understood. Some major hypotheses of AD include the cholinergic dysfunction, amyloid cascade, tau hyperphosphorylation and oxidative stress. In this regard, we are developing small molecules as chemical and pharmacological tools to study the mechanisms of the amyloid cascade hypothesis of AD. The ultimate goal is to develop small molecules as potential disease modifying agents with ability to target multiple pathways associated with AD pathophysiology as opposed to the traditional “one drug, one target” approach. Small molecules were designed using computational chemistry tools. Compound libraries were synthesized and evaluated using biochemical/biophysical techniques including Aβ40/42 aggregation kinetics and transmission electron microscopy (TEM). Computational studies were conducted to understand the forces involved in ligand-protein aggregate binding interactions. A large library of small molecules with diverse chemical features and core ring scaffolds were synthesized. The biological assay screening studies have identified a number of monocyclic, bicyclic and tricyclic rings that exhibit Aβ-aggregation inhibition as confirmed by aggregation kinetics assay and TEM studies. Computational studies suggest that the binding of these small molecules to Aβ-aggregates including dimers, oligomers and fibrils can stabilize the complex and prevent further aggregation and their accumulation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».