ZW38, a bispecific CD3 x CD19 azymetric antibody to deplete human leukemic B cells by the “controlled” activation of T cells.
Notice bibliographique
Résumé
e14019 Background: Redirected T cell cytotoxicity (RTCC) has emerged as a promising mechanism for cancer treatments and relies on the co-engagement of tumor antigens and T cells, which can be achieved by the use of bi-specific antibodies. While efficacious, drug classes (like bi-specific T-cell engagers) that redirect the immune system are associated with severe cytokine release syndrome and neurological toxicities. ZW38 is an efficacious bi-specific CD3 x CD19 antibody engineered to confer T cell cytotoxicity with controlled T cell activation for maximal B cell depletion while retaining favorable antibody-like PK and CMC properties. Methods: A bi-specific CD3 x CD19 T cell engager, ZW38, was engineered based on our proprietary Azymetric IgG1-based antibody scaffold. ZW38 was evaluated for its ability to deplete B cells, stimulate T cell proliferation, and promote cytokine release. Results: ZW38 binds to CD3+ and CD19+ cells with nM affinity, and efficiently forms cytolytic immune synapses between human T and B cells. ZW38 effectively depletes human CD19+ lymphoma cells and autologous B cells from ex vivo PBMC and human whole blood cultures and robustly depletes autologous B cells in CLL, MCL, and NHL patient-derived whole blood. In vivo activity of ZW38 was assessed in NSG mice engrafted with IL-2 activated human PBMC and human B-ALL cells. ZW38 induced near complete depletion of leukemic ALL B cells in peripheral blood and secondary lymphoid organs. ZW38’s activity is strictly target dependent as it has been demonstrated to spare CD19- erythroleukemia cells even in the presence of IL-2 stimulated T cells. Furthermore, low levels of T cell proliferation and cytokine release accompanied ZW38-mediated killing, which may translate into an improved therapeutic index. ZW38’s Fc domain has been engineered to knockout Fc-mediated effector functions while retaining binding to FcRn to maintain antibody-like serum half-life and a favorable dosing schedule. Conclusions: ZW38’s efficacy, toxicity profile, PK characteristics, and manufacturability position it as a promising potential therapeutic to treat CD19+ B cell malignancies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».