cDNA Microarray Analysis of Genes Up-Regulated by Treatment with 5-AZA-2′-Deoxycytidine in Combination with Trichostatin A Identifies Aberrant Metallothionein 1H Promoter Methylation at a High Frequency Iin Human AML.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Gene promoter methylation is a major mechanism of transcriptional silencing in cancer cells that is mediated by CpG methylation and histone deacetylase activity, with methylation being dominant. Importantly, pharmacological treatment of cancer cells with inhibitors of DNA methylation and histone deacetylation have been shown to synergistically reactivate transcription of previously silenced genes. In an effort to identify novel genes silenced by DNA methylation in human acute myeloid leukemia (AML), we used cDNA microarray technology to screen for genes upregulated in the human cell line AML193 following treatment with the DNA methyltransferase inhibitor 5-aza-2′-deoxycytidine (5-Aza-dC), and the histone deacetylase inhibitor, Trichostatin A (TSA). Analysis of 1,700 gene microarrays in triplicate revealed seven genes consistently upregulated by combined 5-Aza-dC and TSA treatment, all of which were confirmed by semi-quantitative RT-PCR. Interestingly, four of these genes (MT1H, MT1E, MT2A, MT1G) are members of the metallothionein family of cysteine-rich small molecular weight proteins. These proteins are considered to be important mediators of cellular detoxification and are induced by toxic heavy metals, UV irradiation and reactive oxygen species. As well, MT1G promoter methylation has been implicated in the pathogenesis of sporadic papillary thyroid carcinoma. The methylation status of candidate metallothionein genes reactivated by 5-Aza-dC and TSA treatment in AML193 cells was assessed by methylation specific PCR (MSP) in seven human AML cell lines. Methylated promoter alleles were detected in MT1H, MT1E and MT1G in 71%, 29% and 29% of cell lines, respectively, and there was no methylation of MT2A in any of the cell lines tested. To investigate for the occurrence of MT1H, MT1E and MT1G methylation in human AML in vivo, we analyzed AML patient blasts (n=39) and non-leukemic controls (n=13) by MSP. MT1H, MT1E and MT1G methylation was detected in 51%, 0% and 3% of AML patient samples, respectively, and there was no methylation of any of these genes in control samples. Our findings implicate MT1H promoter methylation in the pathogenesis of human AML and suggest that the use of cDNA microarray technology following pharmacological manipulation is a useful approach for identifying novel epigenetically silenced genes in this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».