Differential Specificity of the Human and Mouse Multidrug Resistance Protein 4 (MRP4) Orthologs for Arsenic Metabolites
Notice bibliographique
Résumé
An estimated 160 million people world‐wide are exposed to levels of arsenic in their drinking water higher than the limit of 10 ppb (10 μg/L) set by the World Health Organization. Arsenic is a Group 1 (proven) human carcinogen which causes skin, lung, and bladder tumors, and is associated with numerous other adverse health effects, including neuropathy and cardiovascular dysfunctions. Multidrug resistance proteins (MRPs/ABCCs) mediate the cellular efflux of a chemically diverse array of endogenous and xenobiotic metabolites. Substrates include glutathione (GSH) conjugates of inorganic and methylated arsenic species and dimethylarsinic acid (DMA V ). Unlike in humans, arsenic is a poor carcinogen in rodents, requiring at least 100‐fold higher doses for tumour induction. Differences in toxicokinetics between humans and other species are also well documented. We have shown that human MRP4 (hMRP4) reduces the cytotoxicity and cellular accumulation of inorganic and methylated arsenic species, and hMRP4‐enriched membrane vesicle transport studies identified the GSH conjugate of the highly toxic methylated arsenic metabolite monomethylarsonous acid (MMA III ), MMA(GS) 2 , and the major human urinary metabolite DMA V as the transported forms. The objective of the current study was to determine if mouse Mrp4 (mMrp4) conferred resistance to and/or transported the same arsenic species as hMRP4. HEK293 clonal cell lines stably expressing mMrp4 were established and used in cytotoxicity assays. Our results showed that mMrp4 did not confer resistance to any of the arsenic species tested [arsenite (As III ), arsenate (As V ), MMA III , monomethylarsonic acid (MMA V ), dimethylarsinous acid (DMA III ) or DMA V ]. Studies with mMrp4‐enriched membrane vesicles showed that unlike hMRP4, mMrp4 did not transport MMA(GS) 2 or DMA V . Thus, under the conditions tested, arsenicals are not substrates for mMrp4. These results suggest that hMRP4/mMrp4 could contribute to differences in arsenic toxicokinetics between humans and mice. Furthermore, Mrp4/Abcc4(−/−) mice are unlikely to be a relevant model for understanding the in vivo contribution of hMRP4 to arsenic detoxification and elimination. Support or Funding Information Canadian Institutes of Health Research, Alberta Innovates Health Solutions, Faculty of Medicine and Dentistry, University of Alberta
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».