Efficacy and Safety of High-Dose Ivermectin for Reducing Malaria Transmission (IVERMAL): Protocol for a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Finding Trial in Western Kenya
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Innovative approaches are needed to complement existing tools for malaria elimination. Ivermectin is a broad spectrum antiparasitic endectocide clinically used for onchocerciasis and lymphatic filariasis control at single doses of 150 to 200 mcg/kg. It also shortens the lifespan of mosquitoes that feed on individuals recently treated with ivermectin. However, the effect after a 150 to 200 mcg/kg oral dose is short-lived (6 to 11 days). Modeling suggests higher doses, which prolong the mosquitocidal effects, are needed to make a significant contribution to malaria elimination. Ivermectin has a wide therapeutic index and previous studies have shown doses up to 2000 mcg/kg (ie, 10 times the US Food and Drug Administration approved dose) are well tolerated and safe; the highest dose used for onchocerciasis is a single dose of 800 mcg/kg. OBJECTIVE: The aim of this study is to determine the safety, tolerability, and efficacy of ivermectin doses of 0, 300, and 600 mcg/kg/day for 3 days, when provided with a standard 3-day course of the antimalarial dihydroartemisinin-piperaquine (DP), on mosquito survival. METHODS: This is a double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group, 3-arm, dose-finding trial in adults with uncomplicated malaria. Monte Carlo simulations based on pharmacokinetic modeling were performed to determine the optimum dosing regimens to be tested. Modeling showed that a 3-day regimen of 600 mcg/kg/day achieved similar median (5 to 95 percentiles) maximum drug concentrations (Cmax) of ivermectin to a single of dose of 800 mcg/kg, while increasing the median time above the lethal concentration 50% (LC50, 16 ng/mL) from 1.9 days (1.0 to 5.7) to 6.8 (3.8 to 13.4) days. The 300 mcg/kg/day dose was chosen at 50% of the higher dose to allow evaluation of the dose response. Mosquito survival will be assessed daily up to 28 days in laboratory-reared Anopheles gambiae s.s. populations fed on patients' blood taken at days 0, 2 (Cmax), 7 (primary outcome), 10, 14, 21, and 28 after the start of treatment. Safety outcomes include QT-prolongation and mydriasis. The trial will be conducted in 6 health facilities in western Kenya and requires a sample size of 141 participants (47 per arm). Sub-studies include (1) rich pharmacokinetics and (2) direct skin versus membrane feeding assays. RESULTS: Recruitment started July 20, 2015. Data collection was completed July 2, 2016. Unblinding and analysis will commence once the database has been completed, cleaned, and locked. CONCLUSIONS: High-dose ivermectin, if found to be safe and well tolerated, might offer a promising new tool for malaria elimination.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,018 | 0,012 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,006 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,007 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,003 | 0,004 |
| Communication savante | 0,002 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,004 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,006 | 0,006 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,033 | 0,008 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».