Homozygous Founder Mutation in Desmocollin-2 ( <i>DSC2</i> ) Causes Arrhythmogenic Cardiomyopathy in the Hutterite Population
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Dominant mutations in cellular junction proteins are the major cause of arrhythmogenic cardiomyopathy, whereas recessive mutations in those proteins cause cardiocutaneous syndromes such as Naxos and Carvajal syndrome. The Hutterites are distinct genetic isolates who settled in North America in 1874. Descended from <100 founders, they trace their origins to 16th-century Europe. METHODS AND RESULTS: We clinically and genetically evaluated 2 large families of the Alberta Hutterite population with a history of sudden death and found several individuals with severe forms of biventricular cardiomyopathy characterized by mainly left-sided localized aneurysms, regions of wall thinning with segmental akinesis, in addition to typical electric and histological features known for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. We identified a homozygous truncation mutation, c.1660C>T (p.Q554X) in desmocollin-2 (DSC2), in affected individuals and determined a carrier frequency of this mutation of 9.4% (1 in 10.6) among 1535 Schmiedeleut Hutterites, suggesting a common founder in that subgroup. Immunohistochemistry of endomyocardial biopsy samples revealed altered expression of the truncated DSC2 protein at the intercalated discs but only minor changes in immunoreactivity of other desmosomal proteins. Recombinant expressed mutant DSC2 protein in cells confirmed a stable, partially processed truncated protein with cytoplasmic and membrane localization. CONCLUSIONS: A homozygous truncation mutation in DSC2 leads to a cardiac-restricted phenotype of an early onset biventricular arrhythmogenic cardiomyopathy. The truncated protein remains partially stable and localized at the intercalated discs. These data suggest that the processed DSC2 protein plays a role in maintaining desmosome integrity and function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».