Gas6 Is Required for Thrombin-Induced Expression of VCAM-1 through Foxo-1 in Endothelial Cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Venous thromboembolism (VTE) is a leading cause of morbidity and mortality. Gas6-/- mice are protected against VTE suggesting an important role for Gas6 in the pathophysiology of this disorder. VCAM-1 is a key adhesion molecule, expressed on the endothelium, implicated in the pathophysiology of venous thrombosis. We previously demonstrated that Gas6 induced the phosphorylation of Forkhead box O1 (FoxO-1) through the activation of the PI3K/Akt signaling pathway. Thus, we hypothesize that Gas6 promotes thrombin-induced VCAM-1 expression through the regulation of FoxO-1 in endothelial cells. Thrombin induces VCAM-1 mRNA and protein expression in WT but not in Gas6-/- endothelial cells. Silencing FoxO-1, using siRNA, enhances VCAM-1 expression both in WT and in Gas6-/- endothelial cells. Thrombin induces FoxO-1 phosphorylation and nuclear exclusion in WT but not in Gas6-/- endothelial cells. Inhibition of FoxO-1 phosphorylation by overexpression of a phosphorylation resistant FoxO-1 mutant (Tm-FoxO-1) decreases VCAM-1 expression, both in WT and Gas6-/- endothelial cells. Inhibition of Akt by LY294002 prevents FoxO-1 phosphorylation and VCAM-1 expression. Finally, thrombin-induced VCAM-1 expression in WT endothelial cells was associated with an increase in bone marrow mononuclear cell (BM-MC) adhesion. BM-MC adhesion was further increased when endothelial cells were transfected with a FoxO-1 siRNA and decreased when transfected with the Tm-FoxO-1 plasmid. Thus, we demonstrate that Gas6 regulates VCAM-1 expression through phosphorylation and nuclear exclusion of FoxO-1, thereby promoting BM-MC adhesion. These data suggest that the Gas6/FoxO-1 signaling axis plays an important role in VCAM-1 expression during thrombosis. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».