Alternate Splicing Factor Fox2 Affects Growth and Survival of Multiple Myeloma Cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Abstract 1810 Alternative splicing of pre-mRNA plays a critical role in number of cellular processes including cell growth and survival. We have previously demonstrated significant frequency of alternate splicing in multiple myeloma (MM) that points to the need for evaluation of not only the expression level of genes but also post translational modifications. Our data utilizing exon array profile from 170 uniformly treated newly diagnosed patients with MM confirms clinical relevance of splicing as demonstrated by impact of level and extent of alternate splicing on both progression free and overall survival. We have now further studied the molecular mechanisms that may be involved in differential splicing in myeloma. We have evaluated the expression data from 170 uniformly treated newly diagnosed patients with MM and identified Fox-2, an RNA binding protein that is thought to be a key regulator of alternative exon splicing as one of the most important gene predicting clinical outcome in MM. We have now investigated the molecular effects of Fox2 and its role on myeloma cell growth and survival. Using Fox-2-directed shRNA lentivirus, we knocked-out (KO) the expression of Fox2 in MM1S and RPMI8226 cell lines. Real-time PCR and western blot analysis confirmed KO of over 90% of Fox2 expression in both cell lines. We observed significant inhibition of proliferation of both MM1S and RPMI8226 cell lines in Fox-2- KO compared to control cell lines. Using annexin V and PI staining and flow cytometric analysis we also observed induction of apoptosis in Fox-2-KO-MM1S and RPMI8226 cells. The apoptosis was Caspase 3 and caspase 8-mediated in the Fox-2-KO. A similar effect of Fox-2-KO was observed on cell survival and proliferation in Hela and 293 cells. Fox-2 also plays a crucial role in the maintenance of cytoskeleton of MM cells. We observed that actin was significantly downregulated in both MM1S and RPMI8226 knockdown cell lines compare to controls, whereas GAPDH expressions are equal in all conditions. It's been recognized that actin derangement is associated with cell apoptosis. The RNA binding specificity of Fox-2 in MM cells by CLIP-seq and changes in alternate splicing in Fox-2-KO by exon array is underway to understand the molecular events mediated by this transcriptome modifier affecting MM pathobiology. These results identify Fox-2 as a biologically important intermediate with essential function in myeloma with potential biological and clinical implications. Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».