Mechanisms of Erythropoietic Failure in Shwachman Diamond Syndrome Caused by Loss of Ribosome-Related Protein SBDS.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Abstract 3203 Poster Board III-140 Anemia occurs in 60% of patients with Shwachman Diamond Syndrome (SDS). Although bi-allelic mutations in SBDS cause SDS, it is unclear whether SBDS is critical for erythropoiesis and what the pathogenesis of anemia is in SDS. We hypothesize that SBDS protects early erythroid progenitors from apoptosis by promoting ribosome biosynthesis and translation. During early erythroid differentiation of human K562 cells and primary CD133+ cells, a prominent upregulation of SBDS by RT-qPCR was found. SBDS deficiency by vector-based shRNA led to impaired cell expansion of differentiating K562 cells due to accelerated apoptosis and a mild reduction in proliferation. Furthermore, the cells showed general reduction of 40S, 60S, 80S ribosomal subunits, loss of polysomes and impaired global translation during differentiation. Both cell expansion and translation defects were rescued upon re-introduction of SBDS in K562 cells. Interestingly, leucine partly corrected the cell expansion and translational defects of non-differentiating SBDS-deficient K562 cells, while differentiating SBDS-deficient K562 cells showed improved cell expansion in the presence of additional translation stimulators such as IGF-1. SBDS-knockdown CD133+ cells showed increased BFU-E colony formation under conditions with leucine and a combination of leucine and IGF-1 treatment. Although the erythroid cell expansion defect in K562 cells is independent of p53 as these cells do not express the gene, an upregulation of TAp73, was found in resting SBDS deficient K562 cells. However expression of TAp73 was lost during differentiation. DNp63 was also not upregulated in SBDS-deficient K562 erythroid cells. These results demonstrate that the role of SBDS in non-differentiated cells versus differentiated cells represents two dynamic scenarios and that SBDS plays a critical role in erythroid expansion by promoting survival of early erythroid progenitors and in maintaining ribosome biogenesis during erythroid maturation through a pathway independent of p53 family members. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».