Structural studies on 14-3-3ζ: Compounds that target the dimer interface
Notice bibliographique
Résumé
14-3-3 proteins are a highly conserved family of dimeric phospho-serine binding proteins that modulate the functions of key cellular proteins involved in signaling. 14-3-3ζ plays a prominent role in signaling pathways leading to inhibition of apoptosis, sequestration of tumor suppressor proteins and activation of signalling pathways that promote growth. 14-3-3ζ expression is up-regulated in many human cancers and associated with enhanced survival of cancer cells. The significant association of 14-3-3ζ over expression with disease recurrence and chemo-resistance makes this protein an attractive candidate for anti-cancer therapy. The anti-apoptotic activity of 14-3-3ζ is entirely dependent on the dimeric state of the protein. Our studies have shown that 14-3-3ζ activity is regulated by sphingosine and other lipid analogs that render 14-3-3 phosphorylatable, disrupting its dimeric state thereby leading to apoptosis [1]. Structural studies and mutagenesis on 14-3-3ζ confirm that the dimeric state of 14-3-3ζ is stabilized by salt bridges that form across the dimer interface. Based on this we have carried out an in silico screen of a virtual library of drug-like small molecules to identify compounds that bind to the dimer interface of 14-3-3ζ. Candidate small molecules have been assessed for their ability to render 14-3-3ζ phosphorylatable in vitro and consequently we have identified a family of small molecules with 14-3-3ζ dimer-destabilizing properties. These small molecules induce apoptosis in leukemic cells by activating apoptotic mediators known to be regulated by dimeric 14-3-3. We have recently solved the crystal structure of 14-3-3ζ with one of our hit compounds bound at the dimer interface. Our results suggest that relatively small perturbations at the dimer interface, can destabilize the salt bridges that hold 14-3-3 dimers together, thus providing a novel approach to targeting 14-3-3 proteins for therapeutic benefit.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».