Structural basis for error-free bypass of bulky adduct by DNA polymerase Polκ
Notice bibliographique
Résumé
Humans are frequently exposed to the environmentally ubiquitous and potentially carcinigenic polycyclic aromatic hydrocarbon, benzo[a]pyrene (BP). BP is metabolized to highly reactive benzo[a]pyrene diol epoxides (BPDEs) in the cells. BPDEs react with DNA predominantly at the N2 position of guanine and form bulky adducts. The major BP adduct is (+)-trans-anti-[BP]-N2-dG (BP-N2-dG) that is carcinogenic. The bulky adduct block DNA synthesis by replicative or high-fidelity DNA polymerases. Some of the specialized lesion bypass polymerases (mostly belonging to Y-family) can replicate through this bulky adduct but often in an error prone manner, resulting in mutagenesis. Among the four human Y-family polymerases Polη, Polκ, Polι and Rev1, Polκ is unique in its ability for efficient and error-free replication through BP induced BP-N2-dG adduct. In this study, we determined the crystal structures of human Polκ (hPolκ) in ternary complex with DNA and an incoming nucleotide dCTP analogue. The crystals contain DNA with either G base or (+)-trans-anti-[BP]-N2-dG adduct at a template-primer junction and diffract to 2.5 Å and 2.8 Å, respectively. The structures reveal that hPolκ is able to accommodate the bulky adducted DNA in its minor groove without base flipping and nucleotide looping out. The bulky adduct has the polycyclic BP moiety in the minor groove in the regular helical conformation. Polκ has a unique active site that is more open at the minor groove side than other Y-family polymerases. The damaged guanine is in the anti-conformation, the dCMPNPP incoming nucleotide maintains normal Watson-Crick pairing with the G* base. This is the first structure of eukaryotic Y-family polymerase carrying the minor groove BP adduct. The structure and biochemical analysis provides a basis for understanding how hPolκ can correctly bypass and tolerate BP induced BP-N2-dG adduct in human cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».