High-throughput Identification of DNA-Encoded IgG Ligands that Distinguish Active and Latent<i>Mycobacterium tuberculosis</i>Infections
Notice bibliographique
Résumé
The circulating antibody repertoire encodes a patient’s health status and pathogen exposure history, but identifying antibodies with diagnostic potential usually requires knowledge of the antigen(s). We previously circumvented this problem by screening libraries of bead-displayed small molecules against case and control serum samples to discover “epitope surrogates” (ligands of IgGs enriched in the case sample). Here, we describe an improved version of this technology that employs DNA-encoded libraries and high-throughput FACS-based screening to discover epitope surrogates that differentiate noninfectious/latent (LTB) patients from infectious/active TB (ATB) patients, which is imperative for proper treatment selection and antibiotic stewardship. Normal control/LTB (10 patients each, NCL) and ATB (10 patients) serum pools were screened against a library (5 × 10 6 beads, 448 000 unique compounds) using fluorescent antihuman IgG to label hit compound beads for FACS. Deep sequencing decoded all hit structures and each hit’s occurrence frequencies. ATB hits were pruned of NCL hits and prioritized for resynthesis based on occurrence and homology. Several structurally homologous families were identified and 16/21 resynthesized representative hits validated as selective ligands of ATB serum IgGs ( p < 0.005). The native secreted TB protein Ag85B (though not the E. coli recombinant form) competed with one of the validated ligands for binding to antibodies, suggesting that it mimics a native Ag85B epitope. The use of DNA-encoded libraries and FACS-based screening in epitope surrogate discovery reveals thousands of potential hit structures. Distilling this list down to several consensus chemical structures yielded a diagnostic panel for ATB composed of thermally stable and economically produced small molecule ligands in place of protein antigens.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».