Studies on GM-CSF Induced Signaling and Cell Growth in JMML: An Experimental Model To Identify Mechanism Directed Targeted Therapeutics.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) is considered to be one of the most difficult to treat and deadliest diseases of early childhood. The pathogenesis of JMML involves deregulated cytokine signal transduction, especially a selective hypersensitivity to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Current treatment modalities do not provide significant long-term disease control. We describe an experimental model system in which the effect of targeted agents can be studied in the context of GM-CSF mediated growth and survival of JMML cells. Bone marrow and peripheral mononuclear cells from JMML patients were enriched by immunoaffinity chromatography and grown in the presence of GM-CSF. Purity of these cells was confirmed by FACS and their absolute dependence on GM-CSF for growth and survival was assessed. A direct role for GM-CSF was confirmed by the addition of neutralizing antibodies. Molecular techniques showed the lack of excess GM-CSF secretion by these cells that proved receptor hypersensitivity as the principal driving force behind the excessive proliferation. To understand the signaling pathways involved in this process, we constructed a capture antibody array with antibodies to critical signaling molecules. GM-CSF treated and control lysates were incubated with the arrays and the expression and phosphorylation of the signaling molecules were detected by anti p-tyr, p-Ser and p-Thr antibodies. Blots were then quantified by an automated image analysis program. Results showed consistent activation of a group of signaling molecules mediated by the addition of GM-CSF. These include IRS-1, FAK, IkappaB and LIFR. Using this assay system we then looked at the effects of a number of novel therapeutic agents to inhibit the growth and specifically interfere with the GM-CSF mediated signaling cascade. These novel therapeutic agents and targeted kinase inhibitors such as 17-AAG, DMAG, arsenic trioxide, rebeccamycin, AMN-107, and Prima-1. (IC50: 0.1, 0.01. 0.5, 0.1, 0 and 10, uM respectively). These agents were studied in combination to identify agents that exhibit synergistic and additive properties. Significant additive effects were seen with certain combinations, notably in combination with Hsp90 inhibitors. We describe an effective experimental model to identify the players and pathways involved in the abnormal growth properties of JMML. We discuss in detail the implications of these findings in the development of potential anti JMML therapies in the future.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».