Exploiting Cancer Cell Mitochondria as a Therapeutic Strategy: Structure Activity Relationship Analysis of Synthetic Analogues of Pancratistatin
Notice bibliographique
Résumé
Distinct characteristics, including decreased dependence on mitochondrial respiration and high levels of oxygen radicals, provide opportunities for cancer targeting. We have shown the compound pancratistatin (PST) to selectively induce apoptosis in cancers by mitochondrial targeting. However, its low availability in nature was limiting its preclinical development. Various PST analogues were synthesized to circumvent this limitation. In this dissertation, these analogues were screened and several had comparable or greater anti-cancer activity compared to PST. The analogue, SVTH-7, demonstrated the most potent anti-cancer activity, followed by SVTH-6 and -5 in vitro and in vivo. These compounds had greater efficacy than PST, 7-deoxyPST analogues, and multiple standard chemotherapeutics, and were found to induce apoptosis in cancer cells by acting on cancer cell mitochondria. Furthermore, the anti-cancer effects of PST analogues were enhanced when used with agents known to target cancer cell mitochondria and oxidative vulnerabilities, including tamoxifen, curcumin, and piperlongumine. Interestingly, functional complex II and III of the electron transport chain were required for SVTH-7 to inflict its pro-apoptotic effects on cancer cells, suggesting exploitation of a mitochondrial vulnerability by SVTH-7. Therefore, these findings demonstrate a novel approach to treat cancer by exploiting cancer cell mitochondria with PST analogues alone or in combination with other compounds. These PST analogues have high therapeutic potential and this work will lay the groundwork for the identification and characterization of distinct mitochondrial features of cancer cells.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».