IP3 accumulation and/or inositol depletion: two downstream lithium’s effects that may mediate its behavioral and cellular changes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Lithium is the prototype mood stabilizer but its mechanism is still unresolved. Two hypotheses dominate—the consequences of lithium’s inhibition of inositol monophosphatase at therapeutically relevant concentrations (the ‘inositol depletion’ hypothesis), and of glycogen-synthase kinase-3. To further elaborate the inositol depletion hypothesis that did not decisively determine whether inositol depletion per se, or phosphoinositols accumulation induces the beneficial effects, we utilized knockout mice of either of two inositol metabolism-related genes—IMPA1 or SMIT1, both mimic several lithium’s behavioral and biochemical effects. We assessed in vivo, under non-agonist-stimulated conditions, 3H-inositol incorporation into brain phosphoinositols and phosphoinositides in wild-type, lithium-treated, IMPA1 and SMIT1 knockout mice. Lithium treatment increased frontal cortex and hippocampal phosphoinositols labeling by several fold, but decreased phosphoinositides labeling in the frontal cortex of the wild-type mice of the IMPA1 colony strain by ~50%. Inositol metabolites were differently affected by IMPA1 and SMIT1 knockout. Inositoltrisphosphate administered intracerebroventricularly affected bipolar-related behaviors and autophagy markers in a lithium-like manner. Namely, IP3 but not IP1 reduced the immobility time of wild-type mice in the forced swim test model of antidepressant action by 30%, an effect that was reversed by an antagonist of all three IP3 receptors; amphetamine-induced hyperlocomotion of wild-type mice (distance traveled) was 35% reduced by IP3 administration; IP3 administration increased hippocampal messenger RNA levels of Beclin-1 (required for autophagy execution) and hippocampal and frontal cortex protein levels ratio of Beclin-1/p62 by about threefold (p62 is degraded by autophagy). To conclude, lithium affects the phosphatidylinositol signaling system in two ways: depleting inositol, consequently decreasing phosphoinositides; elevating inositol monophosphate levels followed by phosphoinositols accumulation. Each or both may mediate lithium-induced behavior.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».