The Arrhythmogenic Calmodulin p.Phe142Leu Mutation Impairs C-domain Ca2+ Binding but Not Calmodulin-dependent Inhibition of the Cardiac Ryanodine Receptor
Notice bibliographique
Résumé
A number of point mutations in the intracellular Ca 2؉ -sensing protein calmodulin (CaM) are arrhythmogenic, yet their underlying mechanisms are not clear.These mutations generally decrease Ca 2؉ binding to CaM and impair inhibition of CaM-regulated Ca 2؉ channels like the cardiac Ca 2؉ release channel (ryanodine receptor, RyR2), and it appears that attenuated CaM Ca 2؉ binding correlates with impaired CaM-dependent RyR2 inhibition.Here, we investigated the RyR2 inhibitory action of the CaM p.Phe142Leu mutation (F142L; numbered including the start-Met), which markedly reduces CaM Ca 2؉ binding.Surprisingly, CaM-F142L had little to no aberrant effect on RyR2-mediated store overload-induced Ca 2؉ release in HEK293 cells compared with CaM-WT.Furthermore, CaM-F142L enhanced CaM-dependent RyR2 inhibition at the single channel level compared with CaM-WT.This is in stark contrast to the actions of arrhythmogenic CaM mutations N54I, D96V, N98S, and D130G, which all diminish CaM-dependent RyR2 inhibition.Thermodynamic analysis showed that apoCaM-F142L converts an endothermal interaction between CaM and the CaM-binding domain (CaMBD) of RyR2 into an exothermal one.Moreover, NMR spectra revealed that the CaM-F142L-CaMBD interaction is structurally different from that of CaM-WT at low Ca 2؉ .These data indicate a distinct interaction between CaM-F142L and the RyR2 CaMBD, which may explain the stronger CaM-dependent RyR2 inhibition by CaM-F142L, despite its reduced Ca 2؉ binding.Collectively, these results add to our understanding of CaM-dependent regulation of RyR2 as well as the mechanistic effects of arrhythmogenic CaM mutations.The unique properties of the CaM-F142L mutation may provide novel clues on how to suppress excessive RyR2 Ca 2؉ release by manipulating the CaM-RyR2 interaction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».