Predictions of Ligand Selectivity from Absolute Binding Free Energy Calculations
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Binding selectivity is a requirement for the development of a safe drug, and it is a critical property for chemical probes used in preclinical target validation. Engineering selectivity adds considerable complexity to the rational design of new drugs, as it involves the optimization of multiple binding affinities. Computationally, the prediction of binding selectivity is a challenge, and generally applicable methodologies are still not available to the computational and medicinal chemistry communities. Absolute binding free energy calculations based on alchemical pathways provide a rigorous framework for affinity predictions and could thus offer a general approach to the problem. We evaluated the performance of free energy calculations based on molecular dynamics for the prediction of selectivity by estimating the affinity profile of three bromodomain inhibitors across multiple bromodomain families, and by comparing the results to isothermal titration calorimetry data. Two case studies were considered. In the first one, the affinities of two similar ligands for seven bromodomains were calculated and returned excellent agreement with experiment (mean unsigned error of 0.81 kcal/mol and Pearson correlation of 0.75). In this test case, we also show how the preferred binding orientation of a ligand for different proteins can be estimated via free energy calculations. In the second case, the affinities of a broad-spectrum inhibitor for 22 bromodomains were calculated and returned a more modest accuracy (mean unsigned error of 1.76 kcal/mol and Pearson correlation of 0.48); however, the reparametrization of a sulfonamide moiety improved the agreement with experiment.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle