Pleotrophic action of renal cell carcinoma: Dysregulated microRNAs on hypoxia-related signaling pathways.
Notice bibliographique
Résumé
428 Background: The von Hippel-Lindau (VHL) gene is lost in 70% of clear cell Renal Cell Carcinomas (ccRCC); however, additional mechanisms are proposed to regulate VHL expression, including suppression by microRNAs (miRNAs). miRNAs are a class of naturally occurring, small non-coding RNA molecules that downregulate gene expression of target mRNAs. We demonstrate that ccRCC-dysregulated miRNAs can target multiple members of the ccRCC-related signaling pathways. Methods: miR-17 and miR-224 mimics and inhibitors were transfected into ccRCC cell lines using siPORT (Ambion). PicTar and TargetScan were used for target prediction. Target expression and miRNA expression was analyzed by qRT-PCR (Ambion). Western blot antibodies were purchased from Millipore or Cell Signaling. Cell lines were purchased from ATCC. All methods followed the manufacturer’s protocol. Results: According to our preliminary results, the miRNAs that are dysregulated in ccRCC specimens are predicted to target multiple members of the hypoxia-related pathways. To confirm the in silico analysis, miR-17 and miR-224 were selected for experimental target validation, as they were among the most up-regulated miRNAs in ccRCC. We experimentally validated VHL and HIF1α as likely direct targets of miR-17 and miR-224. Luciferase reporter assay confirmed that miR-17 directly downregulates VHL. Moreover, VHL protein level decreased upon miR-17 and miR-224 transfection. We also established a negative correlation between the expression of miR-17 and two predicted targets VEGF-A, EGLN3 in RCC specimens, and miR-224 and its predicted targets SMAD4 and SMAD5. This suggests that downstream signaling pathways are also modulated by miR-17 and miR-224. These results confirm the most important findings of the bioinformatics analysis: miR-17 targets different molecules along the same signaling pathway and that multiple ccRCC-dysregulated miRNAs can synergistically suppress a single target, which functions in the pathogenesis. Conclusions: Our results indicate that miRNAs possibly regulate hypoxia-related pathways at multiple points. This is of special interest as miRNAs may serve as potential therapeutic targets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».