711. Intravenous Neonatal Gene Therapy Corrects GM2 Gangliosidosis in Sandhoff Mice for Long-Term, By Using AAV Viral Vector Expressing a New Hexosaminidase Variant
Notice bibliographique
Résumé
GM2 gangliosidosis is a group of neurodegenerative disorders, characterized by the malfunctioning Hexosaminidase A (HexA) enzyme, for which there is no treatment. HexA is composed of two similar, but non-identical subunits, the alpha and the beta, which must interact with the GM2 activator protein, a substrate-specific cofactor, to hydrolyze GM2. Mutation in either subunit (or the activator) results in the development of GM2 gangliosidosis. In these diseases, the malfunctioning protein is unable to play its role in cleaving GM2 ganglioside, whose accumulation within the neurons of the central nervous system is ultimately toxic. The resulting neuronal death induces the primary symptoms of the disease; motor impairment, seizures, and sensory impairments. The aim of this study is to observe the long-term in vivo effects of a novel treatment in a Sandhoff (beta deficient) mouse model. The treatment utilized a new Hex isoenzyme, Hex M, which functions as a homodimer in the treatment of GM2 gangliosidosis. The HexM subunit is a variant of the human Hex alpha subunit containing critical beta-components that allow it to form stable homodimers and interact with the GM2 activator protein to reduce substrate storage. Our methods include intravenous injections of the neonatal mice with a self-complementary vector (with a synthetic promoter) expressing HexM at day 0-1. We monitored one cohort for 8 weeks and another cohort long-term (>40 weeks) for biochemical, behavioural and molecular analyses. Through the enzymatic and GM2 ganglioside lipid analyses, we see that with a slight increase in enzyme activity, there is a significant increase in the clearance of GM2 gangliosides. On behavioural tests, the treated mice outperform their knockout age matched controls. While the untreated controls die before the age of 15 weeks, treated animals have survived to more than 40 weeks and are still being monitored. The molecular analyses reveal a uniform distribution of the vector between brain and spinal cord regions. In conclusion, the neonatal delivery of our newly synthesized viral vector expressing HexM to the Sandhoff mice provided long-term correction of the disease. This study will have implications not only for treatment of Sandhoff, but also Tay-Sachs disease (alpha deficiency).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».