Rationale for Assessing Safety and Efficacy of Drug Candidates Alone and in Combination with Medical Devices: The Case Study of SpinalonTM
Notice bibliographique
Résumé
The aim of this review is to describe the rationale and main underlying reasons for undertaking, during clinical development, the study of drug candidates used separately and/or in combination with other technologies. To ease comprehension, reference will be made to the case of SpinalonTM, a new fixed-dose combination (FDC) product composed of levodopa/carbidopa/buspirone. This drug is capable of triggering, within minutes after a single administration orally, 45 minute- episodes of basic involuntary ‘reflex’ walking in paraplegic animals. Daily administration during one month was shown to lead to increased performance over time, with health benefits onto musculoskeletal and cardiovascular systems. A double-blind, dose-escalation, randomized phase I/IIa study with 45 spinal cord-injured subjects successfully provided the maximal tolerated dose (MTD) and preliminary evidence of efficacy. As an attempt to explore how efficacy may be optimized, a phase IIb study with 150 subjects was designed to compare the effects of repeated administration in different conditions (arms). Tests with a motorized treadmill, a harness for body weight support, a transdermal spinal cord stimulator and/or an exoskeleton were proposed because: 1) these devices are unlikely to alter safety but, 2) they are reasonably expected to increase spinal locomotor neuron activation, reflex walking induction, and musculoskeletal/cardiovascular benefits. This approach would normally allow the phase III study to demonstrate clearly, with fewer subjects and at lower costs, long-term benefits on health of SpinalonTM used in optimized conditions and settings. This innovative strategy in drug development may contribute to further describe the mechanisms of action as well as optimized conditions of use for patients. Adapted to the development of other products, such an approach may enable greater safety, efficacy, clinical utility and compliance to be sought for next-generation CNS drugs. Keywords: Fixed-dose combination products, combinatorial approaches, chronic spinal cord injury, phase I/IIa, phase IIb, pivotal phase III, comorbid problems, symptomatic treatments, central pattern generator, CPG, SpinalonTM, treadmill training, transcutaneous spinal cord stimulation, body weight supported treadmill training, exoskeleton, dermoskeleton, KeeogoTM, bioengineering, biomedical, devices
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».