Abstract 452: Signal Transducer and Activator of Transcription 4 Deficiency Improves the Metabolic Phenotype and Skeletal Muscle Insulin Signaling in LDLr-/- Mice on Diabetogenic High-Cholesterol Diet
Notice bibliographique
Résumé
Insulin resistance and type2 diabetes are associated with increased incidence of cardiovascular disease. About 80% of the subjects with type2 diabetes die due to cardiovascular complications. We previously showed that STAT4 deficiency improves insulin resistance in C57Bl6 mice on high fat diet and STAT4-/-ApoE-/- mice develop significantly lower atherosclerosis compared to ApoE-/- controls. The goal of this project was to determine the effect of STAT4 deficiency in a combined model of atherosclerosis and insulin resistance. To this purpose we generated STAT4-/-LDLr-/- mice and fed them either a chow diet or a high carbohydrate (36.6%), high cholesterol (0.15%) (DDC) diet for 16 weeks (n=7-10). The LDLr-/- on DDC diet developed glucose intolerance and insulin resistance as well as atherosclerosis and hypercholesterolemia compared to chow fed controls. STAT4-/-LDLr-/- mice on DDC diet, although hypercholesterolemic had significantly reduced atherosclerotic plaques by en face staining (p<0.05). Also STAT4 deficient mice on DDC diet had significantly lower area under curve for both the insulin and glucose tolerance tests (p<0.01), as well as reduced fasted glucose (p<0.05) compared to LDLr-/- mice despite similar body weights. Glucose stimulated insulin secretion in isolated pancreatic islets was blunted in LDLr-/- mice on DDC compared to chow controls and STAT4 deficiency restored the insulin secretion in islets from DDC fed mice at levels comparable to chow controls. In vivo insulin challenge showed reduced activation of IR, IRS-1 and Akt in LDLr-/- mice on DDC compared to chow controls in adipose tissue and skeletal muscle. STAT4-/-LDLr-/- on DDC diet had significantly improved activation of IRS-1 and Akt in skeletal muscle but not in adipose tissue. IR activation was constitutively higher in in STAT4-/-LDLr-/- mice on DDC compared to chow and did not change after insulin stimulation suggesting that STAT4 deficiency restores insulin signaling via a post-receptor mechanism. In conclusion, STAT4 deficiency reduces insulin resistance and improves glucose intolerance primarily by improving insulin signaling in skeletal muscle and by increasing islet insulin secretion. This may explain in part the athero-protective phenotype in STAT4-/-LDLr mice.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».