Development of Biosensors to Monitor the Interaction of Small Molecules with Amyloidogenic Proteins using Optical and Electrochemical Methods
Notice bibliographique
Résumé
Amyloidogenic protein fibrils are well known pathological hallmark of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD). The Amyloid Cascade Hypothesis attributes the onset and progression of AD to an imbalance in amyloid-beta (Abeta). In PD, a definitive diagnosis of Parkinson's disease can be confirmed only by post mortem examination of the patient's substantia nigra for the presence of Lewy bodies, mainly comprised of alpha-synuclein (a-S). As the toxicity in these neurodegenerative diseases is highly correlated with the formation of soluble oligomers from their corresponding proteins, a strategy to inhibit the aggregation of Abeta and a-S may help to ameliorate AD and PD respectively (Chapter 1). Herein, we review the fundamentals of electrochemistry (Chapter 2) before demonstrating the use of electrochemical techniques, acoustic wave sensor and BiacoreX surface plasmon resonance (SPR) to characterize the aggregation of Abeta (Chapter 3). We have shown that amyloid aggregation could be monitored through these label-free methods and clioquinol (CQ) inhibits the progression of aggregation. We further increased the throughput of monitored small molecules and Abeta interactions through the use of SPR imaging (SPRi) (Chapter 4) and LED-interferometric reflective imaging sensor (LED-IRIS) (Chapter 5). These studies showed that epigallocatechin gallate (EGCG) modulates the Abeta aggregation pathway to form beta-sheet absent aggregates while certain metal ions generally accelerate the Abeta aggregation process to form thick mature fibrils. These results are supported by Thioflavin T (ThT) and transmission electron microscopy (TEM) studies.We then studied the effects of CQ on a-S (Chapter 6) using electrochemical techniques and spectroscopic dyes such as ThT and Congo Red. Both electrochemical and spectroscopic studies showed that Cu(II) accelerated the fibril formation of a-S, while CQ inhibited such activity. This electrochemical analysis was further modified to include an optical screening test on the same transduction platform by utilizing nanosphere lithography (NSL) (Chapter 7). Complemented by Localized-SPR, SPRi, TEM and ThT studies, it was found that dense and unstructured amorphous a-S aggregates were induced by EGCG, while beta-sheet-rich and compact a-S mesh-networks were promoted by Cu(II) ions, in agreement with previous results.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».