The Role of Prostaglandin H Synthase (PHS) Bioactivation and Nuclear Factor Erythroid 2-related Factor 2 (Nrf2)-Mediated Protection in Endogenous and Methamphetamine-initiated Neurotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Endogenous brain compounds and xenobiotics, including the neurotoxins such as the\namphetamine analogs 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA,Ecstasy),\nmethamphetamine (METH, Speed) and methylenedioxyamphetamine (MDA, active metabolite of MDMA), may be bioactivated by prostaglandin H synthase (PHS) to free radicals that generate reactive oxygen species (ROS). In the absence of adequate antioxidant or repair mechanisms, ROS oxidize macromolecules such as DNA, protein and lipids, which can lead to toxicity. In vitro, we evaluated bioactivation using both purified ovine PHS-1 and cultured cells\nstably overexpressing either human PHS-1 or hPHS-2 isozymes. We found the neurotransmitter dopamine, its precursors and some metabolites, as well as METH and MDA, can be bioactivated by ovine and/or human PHS in an isozyme-dependent fashion that generates ROS, which oxidize DNA and protein and increase toxicity. This process is blocked by both the PHS inhibitor acetylsalicylic acid (ASA) and the ROS detoxifying enzyme catalase. Our data are the\nfirst to reveal isozyme-dependent bioactivation by PHS as a potential mechanism for enhanced susceptibility to both exogenous and endogenous neurotoxins, the latter of which may be particularly important in aging. METH-initiated ROS can also activate redox-sensitive\ntranscription factors such as nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), which is involved in the induction of an array of protective mechanisms in both adult and fetal brain. Using Nrf2 knockout mice, we showed Nrf2 has a novel neuroprotective role in METH-initiated oxidative stress, neurotoxicity and functional deficits in both fetal development and adulthood, especially with multiple exposures allowing time for the induction of neuroprotective mechanisms. Our studies are the first to show that Nrf2 afforded protection against both motor coordination deficits and olfactory deficits caused by METH in utero and in adults, suggesting that deficiencies in Nrf2 activation constitute a risk factor for ROS-mediated neurotoxicity in the\nfetus and adult.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».