Abstract B35: Dual inhibitors of FT and GGT-1 as novel therapeutic agents for K-Ras-dependent tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Inhibition of mutant H-Ras farnesylation with farnesyltransferase inhibitors (FTIs) blocks its binding to membranes and its ability to activate oncogenic signaling. In contrast, inhibition of K-Ras farnesylation with FTIs leads to its prenylation by geranylgeranyltransferase I (GGT-1), and therefore, inhibition of K-Ras prenylation and oncogenic function requires blocking both FT and GGT-1. Furthermore, several proteins downstream of K-Ras that mediate its malignant transforming activity also require farnesylation (e.g.Rheb) or gernaylgeranylation (e.g. Ral). In addition, the ability of mutant K-Ras to induce lung cancer in mouse models is severely hampered when both FT and GGT-1 are conditionally deficient. These observations prompted us to design small molecule dual FT and GGT-1 inhibitors. In this presentation, the development of FGTI-2734 as a novel therapeutic for K-Ras dependent cancers will be described. The presentation will focus on the effect of this dual inhibitor as compared to the selective FTI-2148 and GGTI-2418 on K-ras prenylation, oncogenic signaling and malignant transformation in cancer cells that depend on K-Ras. Citation Format: Kazi Aslamuzzaman, Xiaolei Zhang, Yunting Luo, Ronil Patel, Steven Fletcher, Christopher Cummings, Harshani Lawrence, Andrew Hamilton, Said M. Sebti. Dual inhibitors of FT and GGT-1 as novel therapeutic agents for K-Ras-dependent tumors. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on RAS Oncogenes: From Biology to Therapy; Feb 24-27, 2014; Lake Buena Vista, FL. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2014;12(12 Suppl):Abstract nr B35. doi: 10.1158/1557-3125.RASONC14-B35
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».