Anticancer activity of a human monoclonal antibody inhibitor of MMP-14
Notice bibliographique
Résumé
B215 Over the last 3 decades, there has been a marked improvement in certain cancer remission and survival rates, yet a significant unmet medical need exists by way of treating and prolonging the lives of patients with advanced disease and difficult to treat cancers. Therapies that operate on alternative mechanisms offer a new means to not only slow or halt disease progression but also extend survival. Selective inhibition of the activity of matrix metalloproteinases (MMPs) could provide an attractive non-cytotoxic approach towards improving the therapy of cancers. Antibodies provide the potential for a new generation of protease inhibitors with high levels of potency and selectivity. Combining our human antibody phage display library with automated selection and screening strategies, we have isolated DX-2400, a potent and selective inhibitor of MMP-14. DX-2400 binds to MMP-14 expressing cells and potently inhibits human, mouse and rat MMP-14 activity (Ki blocks proMMP-2 activation of MMP-14/MMP-2 expressing cancer cells. DX-2400 also potently inhibits HUVEC tube formation in vitro . Immunohistochemical analysis on primary human breast tumor tissues reveals an overall MMP-14 detection rate with DX-2400 of 54%. DX-2400 retards tumor progression and metastasis in multiple subcutaneous and orthotopic tumor models in nude mice. Chronic administration of DX-2400 significantly decreases total MMP activity extracted from tumor tissue confirming the proximal role of MMP-14 in activating the cascade of metalloproteinase activity leading to tumor progression. Immunohistochemical analysis of experimental tumor tissue sections reveals a significant decrease in Ki67-positive tumor cells and CD31-positive tumor microvessel hot spots in the tumors from DX-2400-treated animals, demonstrating both anti-tumoral and anti-angiogenic activity of this novel inhibitor. This fully human antibody represents an innovative approach for the inhibition of MMP-14 activity and is a candidate for therapeutic development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».