Abstract PR04: Nrf2 promotes mRNA translation in pancreatic cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDA) is the 4th leading cause of cancer death in the USA. Lethality of PDA is largely ascribed to poor drug delivery and augmented cell survival pathways. We previously found that oncogenic Kras expression induced an important regulator of redox control, the transcription factor Nuclear factor erythroid-derived 2-like 2, Nfe2l2/Nrf2. Expression of Nrf2-dependent proteins is critical for neutralizing or eliminating toxicants and to maintain cellular redox homeostasis. The NRF2 transcriptional program is believed to protect neoplastic cells from oxidative stress, and may confer the resistance of these cells to chemotherapy. Thus, antagonizing NRF2 effector functions represents an attractive therapeutic strategy. Activation of Nrf2 leads to alterations in cellular redox levels, to which cysteine residues are particularly reactive. Redox modifications on reactive cysteines may regulate the activity of their corresponding protein, rendering these proteins as candidate redox-sensitive effectors of NRF2. To decipher changes in the cysteine proteome, we devised a highly sensitive proteomic method that combines a selectively cleavable cysteine-reactive affinity tag to enrich for and identify reduced cysteines, with amine-reactive isobaric tags for relative and absolute quantification of the total proteome. Using this approach, we identified cysteines on translational regulatory proteins to be explicitly oxidized in Nrf2-deficient, Kras mutant cells. Both cap- dependent and -independent mRNA translation was impaired in Nrf2-deficient pancreatic cancer cells, and can be rescued upon supplementation with antioxidants. In addition to stimulating translation through maintaining the reduced state of specific cysteine residues, redox regulation by Nrf2 also promotes EGFR autocrine signaling through AKT in KRAS mutant cells to fuel cap-dependent translation initiation. These functions converge to promote global protein synthesis in PDA. As a consequence, combined inhibition of AKT signaling and glutathione synthesis hampered the survival of PDA cells in vitro and in vivo, presenting a new opportunity for therapeutic intervention. This abstract is also being presented as Poster B02 Citation Format: Iok In Christine Chio, Seyed Mehdi Jafarnejad, Mariano Ponz-Sarvise, Keith Rivera, Daniel Öhlund, Vineet Sangar, Kevin Wright, Dea Fillippi, Yuan Hao, John Erby Wilkinson, Herve Tiriac, Molly Hammell, Edward Schmidt, Youngkyu Park, Darryl Pappin, Nahum Sonenberg, David Tuveson.{Authors}. Nrf2 promotes mRNA translation in pancreatic cancer. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Pancreatic Cancer: Advances in Science and Clinical Care; 2016 May 12-15; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(24 Suppl):Abstract nr PR04.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».