17. Gene Therapy Strategies to Treat Fragile X Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Fragile X syndrome (FXS) is a severe debilitating neurodevelopmental disorder of the autism spectrum that results from an aberrant trinucleotide repeat extension in the 5’ region of the FMR1 gene. This extension pathologically reduces or eliminates the expression of the fragile X mental retardation protein (FMRP). FMRP is known to be a scrupulous translational modulator at the synapse and is also known to stabilize and traffic mRNAs important for proper neurological functions. We utilized C57/BL6 mice with a knock-out of the Fmr1 gene (FMRP-KO) in this study because this mouse model reproduces many of the behavioral phenotypes seen in human Fragile X patients. We used adeno-associated viral vectors (AAV) serotype 2/9, which contains the inverted terminal repeats of serotype 2, the human neuron specific synapsin promoter and the largest isoform of FMRP (isoform 1), as well as downstream woodchuck hepatitis virus post-transcriptional regulatory element and a poly A site to elevate mRNA stability, in order to re-introduce FMRP in the brain of neonatal FMRP KO mice. This vector, as well as a cognate null vector containing no transgene used as a control, were administered via bilateral intra-cerebroventricular injections at different early postnatal time points in wild type (WT) and FMRP-KO mice. AAVs were produced and purified by the University of Pennsylvania Vector Core facility. We also investigated whether FMRP overexpression in WT mice could induce behavioral changes. We tested the treated mice in an array of behavioral tests to monitor changes in autism-associated behaviors such as repetitive stereotypical motions, hyperactivity, deficits in social interaction, and general anxiety. Long term FMRP transgene expression was confirmed by immunocytochemistry and quantitative western immunoblotting where strong forebrain and neuron-specific expression was observed. Overall, we observed partial to full amelioration of certain fragile X phenotypes such as motor activity, sensorimotor gating and open field latency in FMRP-KO mice injected with the AAV-FMRP vectors. Also other observations points towards possible pathological effects due to FMRP overexpression in the forebrain of WT mice; an important consideration for future gene therapy of human FXS. These results show that the time of neonatal injection and the total number of AAV particles administered during intra-cerebroventricular injections can affect the efficacy, distribution of transgene expression, and ultimately, the successful reversal of abnormal behaviors.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».