Novel and Clinically Significant Factors Influencing the Pharmacokinetic Variability of Recombinant Factor VIII (Kogenate-FS) in Children.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Understanding the pharmacokinetics of factor VIII (FVIII) is critical to maximise the clinical benefit of clotting factor replacement therapy. Little is known about the pharmacokinetics of recombinant FVIII (rFVIII) in children and current dosing regimes, largely based on adult pharmacokinetic data, may be inappropriate. Further, there is limited information about factors determing the pharmacokinetic variability of FVIII between children. We performed a pharmacokinetic study in 20 children with severe haemophilia A (mean age 12.8 years) following a bolus of 50 U/kg of rFVIII (Kogenate-FS, Bayer Health Care). FVIII:C levels were assessed at 10 time points to determine the effect of patient size, age and pre infusion vWF:Ag level on FVIII pharmacokinetics. The patients had no history of inhibitors to FVIII (>0.5 BU). The mean incremental FVIII recovery was 1.87 (U/ml)/(U/kg) (range 1.25– 2.76) which is significantly lower than adult pharmacokinetic studies. (Table 1) FVIII recovery showed a greater correlation with body surface area (BSA, Spearman correlation p = 0.037) than to weight (p = 0.048) suggesting dosing based on BSA may lead to more predictable FVIII recovery in children. The mean half-life of FVIII was 10.7 hours (range 7.8 to 15.3) and is reduced in comparison to adult studies. FVIII half-life showed a positive correlation with levels of vWF:Ag (p = 0.0001) (Figure 1) and half life was reduced in six patients with FVIII inhibitor titres between 0.05–0.15 Nijmegen modified BU (p = 0.06). The correlation of rFVIII half-life with vWF:Ag levels may provide a basis for pharmacological augmentation of vWF:Ag levels to prolong rFVIII half life and may be of major benefit in countries with a limited supply rFVIII. The finding that FVIII half-life is reduced in patients with inhibitor titres that have previously been regarded as clinically insignificant suggests that standards and methodologies for the measurement of inhibitors should be re-evaluated. This study shows that the pharmacokinetics of rFVIII in children are unique and that BSA, pre infusion levels of vWF and the presence of low, previously considered non-clinically significant inhibitors may affect the pharmacokinetics of Kogenate-FS in children. These relationships, and the potential to improve dosing schedules for FVIII in children, need further study. Comparison of results from our centre with other published pharmacokinetic studies of rFVIII. Reference Number of patients Mean age (range) (Years) Mean incremental recovery (U/ml)/(U/kg) Mean half life (hours) Mean clearance (ml/hr/kg) Mean volume of distribution steady state (ml/kg) ¥ Results represent pooled data of one rFVIII product prepared at two different sites assessed by one stage assay. Only week 1 of serial pharmacokinetic studies is presented. Barnes (2004) 20 12.8 (4.4 – 18.1) 1.9 10.7 4.1 59.2 Lee (1999)¥ 30 N/A 2.5 12.7 2.0 62.6 Fijnvandraat (1997) 12 34.0 (17 – 64) 2.4 11.3 3.2 44.8 Harrison (1991) 14 34.1 (23 – 72) 2.8 16.5 2.4 51.2 Schwartz (1990) 17 N/A 2.7 15.8 2.5 50.5 Figure Figure
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».