Abstract 1180: Hexokinase II plays a pivotal role in colorectal cancer cell proliferation and survival
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The Warburg Effect describes the widely observed metabolic phenotype of cancer cells and their heavy reliance on the glycolytic pathway for energy production regardless of oxygen tension. This is a result of alterations to metabolic signaling pathways leading to an upregulation in key glycolytic enzymes. Hexokinase II (HKII) catalyzes the first irreversible step of glycolysis and is often overexpressed in tumors. 3-bromopyruvate (3BP) has been shown to primarily target HKII, and is a promising anti-cancer compound capable of targeting critical metabolic pathways in cancer cells. Here we examine the importance of HKII to cell proliferation and survival and also whether its inhibition could provide a therapeutic strategy in human colorectal cancer (CRC). Initially, established human CRC cell lines (HCT116, Caco2, SW480, DLD-1) were screened for HKII mRNA and protein expression. Cell proliferation and survival following HKII inhibition via both siRNA and 3BP treatment was determined using crystal violet staining, flow cytometry and western blotting. Sensitivity to 3BP was correlated with HKII expression amongst the cell lines screened. We next examined the pro-survival AKT signaling pathway via western blotting and found that AKT phosphorylation was dependent on 3BP dose and was residue-specific. Immunofluorescence was then used to examine subcellular HKII localization. Following 3BP treatment, mitochondrial localization of HKII was lost. As a result of tumor vascular abnormalities, regions within a tumor are exposed to transient and/or chronic ischemia, resulting in altered oxygen and nutrient availablity. To examine the effects of glucose availability on 3BP sensitivity, media glucose was gradually reduced in a step-wise manner and HKII expression, cell proliferation and cell survival were evaluated in CRC cell lines. Cells grown under reduced or normal glucose conditions were less sensitive to 3BP exposure than cells grown under high glucose conditions, and responses correlated with changes in HKII expression. Using immunostaining, we examined the expression of HKII in both normoxic and ischemic regions in FFPE samples of human CRC. These results were correlated to tumor stage and grade, along with patient outcome. Results from this study further define the role of HKII in colorectal cancer progression and show that 3-bromopyruvate could be useful as an anti-cancer therapy against CRC tumors with high expression of HKII. Citation Format: Nelson Ho, Brenda L. Coomber. Hexokinase II plays a pivotal role in colorectal cancer cell proliferation and survival. [abstract]. In: Proceedings of the 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2015 Apr 18-22; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 1180. doi:10.1158/1538-7445.AM2015-1180
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».