Abstract 4986: Distinct temporal regulation of RET isoform internalization: Roles of clathrin and AP2
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The RET receptor tyrosine kinase is an important contributor to kidney and enteric nervous system development. In normal development, RET signaling regulates cell proliferation, migration, survival and differentiation, but RET is also implicated in growth and spread of several human cancers. Activating mutations of RET are drivers of inherited and sporadic thyroid cancers, while expression of wildtype RET receptors in breast and pancreatic cancers has been associated with enhanced tumor invasion, metastasis and poor disease prognosis. RET is expressed as two major isoforms, RET9 and RET51, that have unique 9 or 51 amino acid C-terminal tails, respectively. These isoforms induce unique phosphorylation patterns on intracellular tyrosine residues, differentially bind downstream signalling proteins, and possess different intrinsic abilities to cause cellular transformation. We have previously shown that RET isoforms are internalized from the cell surface into endosomal compartments in response to glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF) ligand stimulation, but the specific mechanisms of RET trafficking remain to be elucidated. Here, we used total internal reflection fluorescence microscopy to demonstrate that RET internalization occurs through clathrin coated pits (CCPs). Activated RET receptors colocalize with clathrin, but not caveolin, at sites of CCPs. The RET51 isoform is rapidly and robustly recruited to CCPs upon GDNF stimulation, while RET9 recruitment occurs more slowly and is less pronounced. We showed that the clathrin-associated adaptor protein complex 2 (AP2) is important for RET internalization. Our data establish that interactions with the AP2 complex promote RET receptor internalization via clathrin-mediated pathways but that RET9 and RET51 have distinct internalization kinetics that may contribute to the functional differences between RET isoforms which are critical to regulating RET's contribution to tumorigenesis and normal development. These data may also have clinical importance, as they characterize key regulatory events for an important oncogene that may in future indicate biologically relevant targets for therapeutic interventions in RET-associated tumors. Citation Format: Mathieu Joseph François Crupi, Piriya Yoganathan, Leslie N. Bone, Eric Lian, Andrew Fetz, Costin N. Antonescu, Lois M. Mulligan. Distinct temporal regulation of RET isoform internalization: Roles of clathrin and AP2. [abstract]. In: Proceedings of the 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2015 Apr 18-22; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 4986. doi:10.1158/1538-7445.AM2015-4986
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».