P-E2 An Hsc70-binding peptide derived from SV40 Large T antigen is a potent inhibitor of polyomavirus DNA replication
Notice bibliographique
Résumé
The Large T Antigen (TAg) of polyomaviruses (PyVs) is a helicase required for viral DNA replication and an oncoprotein that stimulates quiescent cells to reenter a proliferative state conducive to viral DNA synthesis. In doing so, TAg engages in multiple protein-protein interactions with host DNA replication and cell-cycle control machineries. To identify which viral-host interaction might be susceptible to competition by a peptidic inhibitor, we scanned the TAg protein with 50-60 amino acid long overlapping peptides for functional dominant-negative inhibitors in our cell-based assay of SV40 DNA replication. This method identified a potent inhibitory peptide derived from the first exon of TAg which bears high sequence homology with the J-domain of the Hsp40/DNAJ co-chaperone family, and is required for viral DNA replication. Studies have found that the J-domain interacts with Hsc70 and stimulates its ATPase/chaperone activity, to release E2F from pRb-containing complexes bound to TAg to promote viral DNA replication and transformation. Characterization of our J-domain inhibitory peptide (aa 2-64) confirmed that it interacts with Hsc70. Mutagenesis of the HPD motif conserved in all known DnaJ homologues, abolished the interaction of the peptide with Hsc70 and its ability to inhibit SV40 DNA replication. Notably, the overexpression of this J-domain peptide could also inhibit viral DNA replication for the clinically relevant human PyVs JCV, BKV and MCV, whose reactivation in immunocompromised patients is associated with the development of progressive multifocal leukencephalopathy, BK-induced nephropathy, and Merkel Cell Carcinoma respectively. Collectively, these results suggest that the J-domain peptide inhibits viral DNA replication by competing with full length TAg for Hsc70 binding. As such, this peptide represents a promising tool to study the function of Hsc70 in PyV DNA replication and to develop therapies for the treatment of PyV-associated diseases including Merkel Cell Carcinoma caused by MCPyV.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».