Alteration of blood clotting and lung damage by protamine are avoided using the heparin and polyphosphate inhibitor UHRA
Notice bibliographique
Résumé
Anticoagulant therapy-associated bleeding and pathological thrombosis pose serious risks to hospitalized patients. Both complications could be mitigated by developing new therapeutics that safely neutralize anticoagulant activity and inhibit activators of the intrinsic blood clotting pathway, such as polyphosphate (polyP) and extracellular nucleic acids. The latter strategy could reduce the use of anticoagulants, potentially decreasing bleeding events. However, previously described cationic inhibitors of polyP and extracellular nucleic acids exhibit both nonspecific binding and adverse effects on blood clotting that limit their use. Indeed, the polycation used to counteract heparin-associated bleeding in surgical settings, protamine, exhibits adverse effects. To address these clinical shortcomings, we developed a synthetic polycation, Universal Heparin Reversal Agent (UHRA), which is nontoxic and can neutralize the anticoagulant activity of heparins and the prothrombotic activity of polyP. Sharply contrasting protamine, we show that UHRA does not interact with fibrinogen, affect fibrin polymerization during clot formation, or abrogate plasma clotting. Using scanning electron microscopy, confocal microscopy, and clot lysis assays, we confirm that UHRA does not incorporate into clots, and that clots are stable with normal fibrin morphology. Conversely, protamine binds to the fibrin clot, which could explain how protamine instigates clot lysis and increases bleeding after surgery. Finally, studies in mice reveal that UHRA reverses heparin anticoagulant activity without the lung injury seen with protamine. The data presented here illustrate that UHRA could be safely used as an antidote during adverse therapeutic modulation of hemostasis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».