539. Clinical LV Design Incorporating Human-Derived Cell-Fate Control (Suicide) Elements
Notice bibliographique
Résumé
We have previously reported on cell-fate control or ‘suicide’ transgenes based on the human enzymes deoxyCytidine Kinase (dCK) and Thymidylate Kinase (tmpK). These cell-fate control systems are based on modified human kinases, which convert exogenous non-toxic pro-drugs into toxic products. Modified dCK activates bromovinyldeoxyuridine (BVdU), l-deoxythymidine (LdT), l-deoxyuridine (LdU), etc., to become cytotoxic compounds that induce apoptosis. Modified tmpK specifically acts on metabolites of azidothymidine (AZT). It converts AZT-MP to AZT-DP. Subsequent conversion to AZT-TP results in inducible-programmed cell death of tmpK-transduced cells. Recently we have fused these ‘suicide’ transgenes to a cytoplasmic tail-truncated human LNGFR (CD271), a cell surface marker, enforcing a one-to-one correlation between components. Both the trLNGFRdCK and trLNGFRtmpK constructs follow an IRES element in bicistronic lentivectors (LVs) ensuring transfer of the therapeutic construct and the cell-fate control element into the same target cells. This system offers a robust method to eradicate transduced cells at the end of treatment or upon observation of adverse events. It also provides a facile method for vector tracking, and facilitates the evaluation of vector transduction efficiency and selection of expanded transduced cells ex vivo. Currently, we are engineering these cell-fate control elements into 3 independent LVs for clinical application: 1) in an IL-12-based construct to generate anti-tumor vaccines in AML, 2) to engineer overexpression of a lysosomal hydrolase to treat Fabry disease, and 3) to mitigate the graft-versus-host disease response resulting from adoptive T cell transfers. Pre-clinical data suggests significant expression of IL-12 in ex vivo transduced patient AML blasts and near complete AZT-responsive cell death. Our LV designed for treatment of Fabry disease restores stable alpha-galactosidase A activity in ex vivo-transduced CD34+ HSCs and provides a mechanism for their death upon AZT addition if needed. The trLNGFRtmpK construct will provide a marker for ex vivo expansion of T cells carrying the cell-fate control cassette and allow for selective ablation of those cells if graft-versus-host disease occurs. Indeed, we have observed significant transduction frequencies and inducible death of transduced human T cells upon AZT addition. The trLNGFRdCK and trLNGFRtmpK constructs are novel human-derived cell-fate control (‘suicide’) elements for use in clinical vector design.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».