539. Clinical LV Design Incorporating Human-Derived Cell-Fate Control (Suicide) Elements
Notice bibliographique
Résumé
We have previously reported on cell-fate control or ‘suicide’ transgenes based on the human enzymes deoxyCytidine Kinase (dCK) and Thymidylate Kinase (tmpK). These cell-fate control systems are based on modified human kinases, which convert exogenous non-toxic pro-drugs into toxic products. Modified dCK activates bromovinyldeoxyuridine (BVdU), l-deoxythymidine (LdT), l-deoxyuridine (LdU), etc., to become cytotoxic compounds that induce apoptosis. Modified tmpK specifically acts on metabolites of azidothymidine (AZT). It converts AZT-MP to AZT-DP. Subsequent conversion to AZT-TP results in inducible-programmed cell death of tmpK-transduced cells. Recently we have fused these ‘suicide’ transgenes to a cytoplasmic tail-truncated human LNGFR (CD271), a cell surface marker, enforcing a one-to-one correlation between components. Both the trLNGFRdCK and trLNGFRtmpK constructs follow an IRES element in bicistronic lentivectors (LVs) ensuring transfer of the therapeutic construct and the cell-fate control element into the same target cells. This system offers a robust method to eradicate transduced cells at the end of treatment or upon observation of adverse events. It also provides a facile method for vector tracking, and facilitates the evaluation of vector transduction efficiency and selection of expanded transduced cells ex vivo. Currently, we are engineering these cell-fate control elements into 3 independent LVs for clinical application: 1) in an IL-12-based construct to generate anti-tumor vaccines in AML, 2) to engineer overexpression of a lysosomal hydrolase to treat Fabry disease, and 3) to mitigate the graft-versus-host disease response resulting from adoptive T cell transfers. Pre-clinical data suggests significant expression of IL-12 in ex vivo transduced patient AML blasts and near complete AZT-responsive cell death. Our LV designed for treatment of Fabry disease restores stable alpha-galactosidase A activity in ex vivo-transduced CD34+ HSCs and provides a mechanism for their death upon AZT addition if needed. The trLNGFRtmpK construct will provide a marker for ex vivo expansion of T cells carrying the cell-fate control cassette and allow for selective ablation of those cells if graft-versus-host disease occurs. Indeed, we have observed significant transduction frequencies and inducible death of transduced human T cells upon AZT addition. The trLNGFRdCK and trLNGFRtmpK constructs are novel human-derived cell-fate control (‘suicide’) elements for use in clinical vector design.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».