Mesenchymal Stem Cells Engineered to Inhibit Complement-Mediated Damage
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Abstract 1253 Mesenchymal stem cells (MSC) preferentially migrate to damaged tissues and, due to their immunomodulatory and trophic properties, contribute to tissue repair. Although MSC express low levels of molecules, such as CD59, which confer protection from complement-mediated lysis, MSC are recruited and activated by anaphylatoxins after transplantation, potentially causing MSC death and limiting therapeutic benefit. It has been demonstrated that transduction of MSC with a retrovirus encoding HCMV US proteins resulted in higher levels of MSC engraftment and diminished recognition by the immune system, due to a decrease in HLA-I expression. Here we investigate whether engineering MSC to express US2, US3, US6, or US11 HCMV proteins can alter complement recognition, and thereby protect MSC from complement attack and lysis. US HCMV proteins increased MSC CD59 expression to differing degrees, as determined by flow cytometric evaluation of the median fluorescence intensity ratio (MFI) (n=3). CD59 MFI on untransduced MSC was 128±33, and this value remained largely unchanged on MSC transduced with an empty retroviral vector (MSC-E) and on MSC transduced with US11 (MSC-11). In contrast, a significant increase in CD59 MFI was seen in MSC transduced with US2 (MSC-2), US3 (MSC-3), and US6 (MSC-6), with MFIs of 273±35 (p<0.05), 319±64 (p<0.05), and 265±16 (p<0.05), respectively. Although overexpression of HCMV proteins on MSC did not change the MFI for membrane cofactor protein (CD46) and complement decay accelerating factor (CD55), it significantly altered the percentage of MSC that expressed these two complement-protective proteins (n=3). Specifically, while no statistically significant difference was seen in the percentage of MSC-E, MSC-6, or MSC-11 expressing CD46 (17.9±1%, 19±0.1%, 21.3±1.4%, respectively), 27.7±0.7% of MSC-3 (p<0.05) and 27.7±1.6% of MSC-2 (p<0.05) expressed CD46. Similarly, while comparable percentages of MSC, MSC-E, and MSC-3 expressed CD55 (37.8±3%, 42.8±1%, and 45.2±1, respectively), the overexpression of HCMV US2, US6, and US11 each led to a significant increase in the percentage of MSC expressing CD55 (MSC-2: 49±1% (p<0.05); MSC-6: 56±0.6% (p<0.05); MSC-11: 60±1.3% (p<0.05)). Because the HCMV US2 protein was the most efficient at up-regulating all three complement regulatory proteins, we used two different complement-mediated cytotoxicity assays to investigate whether MSC-2 were protected from complement-mediated lysis. We demonstrated that over-expression of the US2 protein reduced complement lysis of MSC-2 by 59.10±12.89 % when compared to untransduced MSC. This is the first report, to our knowledge, describing a role of HCMV US proteins in complement evasion, and our results demonstrate that over-expression of HCMV US proteins on MSC could serve as a strategy to generate cells protected from complement lysis. Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».