Abstract 3039: Targeting mitochondrial DNA polymerase gamma (POLG) as a novel therapeutic strategy for acute myeloid leukemia (AML)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mitochondria contain their own 16.6kb genome (mtDNA) which encodes 13 protein-coding genes essential for electron transport chain activity. In mammalian cells, it is replicated solely by the nuclear-encoded mitochondrial DNA polymerase gamma (POLG), which exists as a heterotrimer with POLG2 to perform replication and repair of mtDNA. Through bioinformatic analyses, we observed increased POLG expression in a subset of AML cell lines compared to other cancer cell lines. As a subset of AML patients also have unique mitochondrial characteristics, including increased mitochondrial mass and mtDNA content compared to normal hematopoietic stem cells (Skrtic et. al., Cancer Cell, 20:674, 2011), we addressed the effects of targeting POLG as a novel therapeutic strategy for AML. OCI-AML2 and TEX leukemia cells were treated with the anti-retroviral drug 2′,3′-dideoxycytidine(ddC) that exhibits off-target inhibition of POLG catalytic activity. At concentrations as low as 200nM, ddC depleted mtDNA, decreased mRNA expression of mtDNA transcripts, reduced the expression of mitochondrial encoded proteins COX 1 and 2 subunits that form the catalytic core of respiratory chain complex IV, decreased basal oxygen consumption rate (OCR), and reduced the proliferation and viability of AML cells. However, AML cells had large reserves in their mtDNA; as significant changes in mitochondrial proteins, metabolism, proliferation and viability were only observed with a threshold of >95% depletion of mtDNA. In contrast, lesser reductions in mtDNA content with ddC did not significantly affect levels of mitochondrial transcripts, metabolism, or cell viability. Next, we used a genetic approach and explored the impact of knocking down POLG with multiple independent shRNA in AML cells. POLG knockdown in OCI-AML2 cells depleted mtDNA content by 60% compared to controls. Consistent with the findings with ddC, mtDNA depletion to this extent produced only quantitatively minor changes in the protein expression of the mtDNA-encoded COX 1 and 2 and basal OCR. Despite the minimal effect on mitochondrial metabolism, POLG knockdown decreased the growth and viability of OCI-AML2 cells, and increased apoptosis, as measured by Annexin V staining. Results of electron microscopy analyses indicate that POLG knockdown disrupted mitochondrial cristae structure compared to controls. In summary, these results indicate that POLG plays a role in maintaining AML cell viability and mitochondrial structure and this function is independent of mtDNA replication and oxidative metabolism. Citation Format: Sanduni Liyanage, Rose Hurren, Rebecca Laposa, Aaron Schimmer. Targeting mitochondrial DNA polymerase gamma (POLG) as a novel therapeutic strategy for acute myeloid leukemia (AML). [abstract]. In: Proceedings of the 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2015 Apr 18-22; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 3039. doi:10.1158/1538-7445.AM2015-3039
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».