Genomic analysis of circulating cell-free DNA (cfDNA) to investigate mechanisms of resistance to enzalutamide (ENZ) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts).
Notice bibliographique
Résumé
157 Background: Factors driving clinical resistance to ENZ are poorly understood. Genomic analysis of cfDNA is a promising and minimally invasive approach for investigating mechanisms of therapeutic resistance in mCRPC. Methods: Baseline plasma samples were collected from 53 mCRPC pts commencing ENZ. In 31 of these pts, 12-week and treatment cessation samples were also obtained. DNA was extracted and subjected to array Comparative Genomic Hybridization (aCGH) for chromosome copy number (CN) analysis and androgen receptor (AR) gene sequencing (MiSeq) for mutation analysis. Endpoints were i) PSA50 or PSA30 response rates (RR) (PSA decline ≥ 50% or 30% for ≥ 3 weeks); and ii) radiographic/clinical progression-free survival (PFS). Results: CN changes on baseline aCGH included 8p loss (26%), 8q gain (32%), MYC gain (28%), CCND1 gain/amplification (amp) (11%), MET gain (13%), RB1 loss (21%) and AR gain/amp (30%). Correlation of clinical and genomic data showed multiple links between AR CN status and outcomes on ENZ. Firstly, compared to no AR gain/amp, pts with pre-treatment AR gain/amp had lower PSA50 (41% vs. 19%, P=0.12; Χ2) and PSA30 RR (54% vs. 25%, P=0.051; Χ2) and shorter median PFS (4.6 vs. 2.3 months, P<0.001; log-rank). Secondly, on multivariate analysis, pre-treatment AR gain/amp (HR 3.42, P=0.002) together with prior abiraterone (HR 4.72, P=0.001) was confirmed as an independent prognostic factor for PFS. Thirdly, in pts with serial plasma samples, 16% (5/31) had a change in AR CN status from baseline with 3 pts converting from no AR gain to AR gain and 2 pts from AR gain to AR amp. Of note, median PFS in these 5 pts was only 2.8 months. Finally, AR gain/amp at baseline or emergence of AR gain/amp on-treatment was associated with decreased median PFS compared with no AR CN increase at any timepoint (2.3 months vs. 6.5 months, P<0.001; log-rank). Conclusions: Detection of AR gain/amp in pre- or on-treatment cfDNA samples correlated with adverse outcomes on ENZ. These data indicate that AR gain/amp may be a biomarker of primary and acquired resistance to ENZ in mCRPC pts. Updated data including AR gene sequencing will be presented.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».