Blockade of protease-activated receptor-4 (PAR4) provides robust antithrombotic activity with low bleeding
Notice bibliographique
Résumé
Antiplatelet agents are proven efficacious treatments for cardiovascular and cerebrovascular diseases. However, the existing drugs are compromised by unwanted and sometimes life-threatening bleeding that limits drug usage or dosage. There is a substantial unmet medical need for an antiplatelet drug with strong efficacy and low bleeding risk. Thrombin is a potent platelet agonist that directly induces platelet activation via the G protein (heterotrimeric guanine nucleotide-binding protein)-coupled protease-activated receptors PAR1 and PAR4. A PAR1 antagonist is approved for clinical use, but its use is limited by a substantial bleeding risk. Conversely, the potential of PAR4 as an antiplatelet target has not been well characterized. Using anti-PAR4 antibodies, we demonstrated a low bleeding risk and an effective antithrombotic profile with PAR4 inhibition in guinea pigs. Subsequently, high-throughput screening and an extensive medicinal chemistry effort resulted in the discovery of BMS-986120, an orally active, selective, and reversible PAR4 antagonist. In a cynomolgus monkey arterial thrombosis model, BMS-986120 demonstrated potent and highly efficacious antithrombotic activity. BMS-986120 also exhibited a low bleeding liability and a markedly wider therapeutic window compared to the standard antiplatelet agent clopidogrel tested in the same nonhuman primate model. These preclinical findings define the biological role of PAR4 in mediating platelet aggregation. In addition, they indicate that targeting PAR4 is an attractive antiplatelet strategy with the potential to treat patients at a high risk of atherothrombosis with superior safety compared with the current standard of care.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».