Genetic and Epigenetic Determinants of Tissue Factor Pathway Inhibitor Plasma Levels
Notice bibliographique
Résumé
Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) regulates the intravascular formation of blood clots, and low TFPI plasma levels increase the risk of both arterial and venous thrombosis. TFPI plasma levels are also heritable, but few genes have been implicated. The objectives of my thesis were to identify genetic variants associated with TFPI plasma levels, and to integrate epigenetic data to better understand the molecular mechanisms by which these variants affect TFPI plasma levels. I started with a Human Genome Epidemiology (HuGE) review of genetic variants associated with TFPI plasma levels (manuscript 1). I meta-analyzed associations between four TFPI variants and TFPI plasma levels, and confirmed an association with rs5940 and rs7586970. I next conducted a linkage analysis of TFPI plasma levels in 251 individuals from the F5L Family Study (manuscript 2) and replicated a linkage region on chromosome 2q identified in the only genome-wide study of TFPI plasma levels reported to date. I meta-analyzed SNPs in the region across three European ancestry study samples, and implicated rs62187992 in the chromosome 2q linkage result, and in the risk of venous thromboembolism in the INVENT Collaboration dataset. Public genomic resources supported three-dimensional looping of the rs62187992 region to the promoter of IKZF2, whereas nearby whole blood DNA methylation did not mediate the association between rs62187992 and TFPI plasma levels in either the F5L Family or MARTHA studies. I last conducted a genome-wide association scan (GWAS) of TFPI plasma levels in the F5L Family Study (manuscript 3). I found that TFPI plasma level-associated SNPs were enriched in promoters and enhancers in vascular endothelial cells, a cell type that expresses TFPI, and I leveraged this enrichment in a prioritized GWAS via stratified false discovery rate control. While I did not identify novel SNPs, I nonetheless outlined a strategy for incorporating epigenetic data into prioritized GWAS. This thesis is the most comprehensive assessment of genetic risk factors for TFPI plasma levels, and integrates epigenetic data to understand biological mechanisms - a first step towards new therapies that will reduce the public health burden of thrombosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».