Abstract 20: Evidence of UGT2B7 as a Pharmacogenetic Determinant of Variability in Serum Fenofibric Acid Levels in Human Subjects
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Genetic polymorphisms affecting the drug metabolizing gene [UDP-glucuronosyltransferases or UGTs-(specifically UGT2B7 )] have been reported by our group as a significant source of variability in the lipid-lowering response to fenofibrate. Fenofibrate’s lipid-lowering response displays exceptionally high inter-subject variability which may represent one source of the mixed results from outcome based clinical trials such as ACCORD and FIELD. Given the association between lipid response and fenofibric acid serum concentrations, the purpose of this study was to investigate the pharmacokinetic significance of the UGT2B7 promoter SNP (A-327G SNP (rs7662029)) on serum fenofibric acid concentrations in humans. METHODS: Using a genotype guided approach, we prospectively recruited subjects (>18 years) whose genotype was either AA or GG for UGT2B7 A-327G to receive 28 days once daily fenofibrate (145mg). Steady-state area under the serum fenofibrate concentration vs. time curve (AUC 0-24 ) was calculated from 8 determinations on day 28. Fasting lipid profiles where collected at baseline and after fenofibrate administration. RESULTS: 49 (39% male) individuals with a mean (±SD) age of 33 (±11.8) years completed the study. This included 26 with AA and 23 with GG for UGT2B7 A-327G. The mean (±SD) AUC 0-24 was 218.4±98 μg*hr/mL for AA and 300±131 μg*hr/mL for the GG individuals ( p =0.017). Overall, associations between higher AUC 0-24 and percent change in lipid fraction from baseline, were confirmed for TG (r 2 =0.26, p-value= 0.0002), total cholesterol (r 2 =0.12, p=0.014), LDL-C (r 2 =0.17, p= 0.0032,), non-HDL-C (r 2 =0.11, p=0.019) but not HDL-C (NS). Adjusted for BMI, UGT2B7 A-327G explained 22% of the fenofibric acid AUC 0-24 , with AA individuals having 27.3% lower AUC 0-24 compared to GG individuals. CONCLUSIONS: We confirm UGT2B7 A-327G to be a significant determinant of serum fenofibric acid concentrations and hence a potential important source of fenofibrate’s variability in lipid response and/or clinical outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».