CNS Inflammasome Activation and Modulation in Multiple Sclerosis (P5.333)
Notice bibliographique
Résumé
Objective: To investigate inflammasome activation and regulation in the central nervous system (CNS) during multiple sclerosis (MS). Background: Inflammasomes are multi-protein signaling platforms that mediate proteolytic maturation of pro-inflammatory cytokines (IL-1β and -18) by caspase-1 and -4. Initially identified in peripheral myeloid cells, inflammasomes have been identified in microglia, astrocytes, and neurons but their contributions to MS pathogenesis remain unknown. Methods: Cultured primary human microglia, astrocytes and neurons were activated by inflammasome-associated stimuli with measurement of IL-1β by ELISA. Using qRT-PCR and neuropathological tools, individual inflammasome genes were analyzed in cerebral white matter samples from MS and non-MS (control) patients and in the CNS from MOG/CFA-induced experimental autoimmune encephalomyelitis (MOG-EAE) in C57Bl6 female mice. To modulate inflammasome expression, MOG-EAE mice were treated daily intraperitoneally with the caspase-1/4 inhibitor, VX-765 or vehicle. Results: Activation of microglia, and to a lesser extent astrocytes, by lipopolysaccharide (LPS), ATP and nigericin caused IL-1β release, unlike neurons. Inflammasome-associated genes (caspase-1, caspase-4, IL-1β, and the scaffold protein ASC) showed higher transcript levels in white matter of MS (n=15) compared to non-MS patients (n=12) (p<0.05). IL-1β, NLRP3 and caspase-1 p10 immunoreactivity in macrophages/microglia was detected within demyelinated MS lesions. Additionally, NLRP3, NLRP1, AIM2, and pyrin transcript levels were induced in MS compared to non-MS white matter (p<0.05). In MOG-EAE, NLRP3, NLRP1, NLRC4, NLRP12, AIM2, ASC, caspase-4/11 and IL-1β were induced sequentially over the course of disease compared to CFA-exposed (control) animals (p<0.05). Increased IL-1β and caspase-1 immunoreactivity was evident in spinal cords at peak disease in areas of demyelination while VX-765 treatment suppressed the severity of EAE (p<0.05). Conclusions: Multiple inflammasome genes were activated in both MS and EAE, principally in CNS macrophages/microglia. Inflammasome modulation by a capsase-1/4 inhibitor was protective in MOG-EAE. Understanding the pathogenic contributions of individual inflammasomes might unveil novel therapeutic targets in MS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».