Argatroban Inhibits Human Factor Xa at Therapeutic Drug Levels: An Explanation for Its Prolongation of the INR.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Three direct thrombin inhibitors (DTIs) differ in their ability to increase the International Normalized Ratio (INR) for a given prolongation of the activated partial thromboplastin time (APTT), as follows: argatroban > bivalirudin > lepirudin. This phenomenon is clinically-relevant, as it can complicate the transition to coumarin therapy (a risk factor for venous limb ischemia in patients with heparin-induced thrombocytopenia and deep-vein thrombosis, i.e., a clinical situation in which a DTI may be given). Since this observed order of INR prolongation by DTIs is the reverse of that expected based on their known relative affinities for human thrombin (see Table), we tested whether these DTIs (as well as the small-molecule thrombin inhibitor, D-Phe-Pro-ArgCH2Cl [PPACK]) also inhibit free and/or prothrombinase-bound factor Xa (FXa). Prothrombinase-bound FXa was assembled on rabbit brain phospholipids supplemented with human plasma factor X-depleted plasma, to which human FXa (0.5 nM, final) was added. We found that argatroban inhibited free human FXa, i.e., FXa in the fluid-phase (IC50 = 5 μM), whereas it inhibited bovine FXa much less effectively (IC50 = 110 μM). In contrast, only supratherapeutic concentrations of bivalirudin inhibited human and bovine FXa, whereas lepirudin had no effect (see Table). Neither therapeutic nor supratherapeutic concentrations of the three DTIs inhibited prothrombinase-bound FXa. Comparison of DTIs on INR, APTT, IIa, and Inhibition of Human and Bovine Fxa PPACK Argatroban Bivalirudin Lepirudin * published values Effect on INR N.D. Greatest Intermediate Least [DTI] doubling APTT N.D. 1 μM 0.25 μM 0.06 μM Ki for human thrombin* ~40 nM ~2 nM ~0.0001 nM IC50 human FXa 3 μM 5 μM 1,700 μM >10,000 μM IC50 bovine FXa 5 μM 110 μM 2,900 μM >10,000 μM CONCLUSION: Compared with the other two DTIs, argatroban effectively inhibits human FXa at concentrations (IC50 = 5 μM) within the order of magnitude of the usual therapeutic drug levels (about 1 to 2 μM). Inhibition of free FXa is a plausible reason why argatroban prolongs the INR more effectively than the other two DTIs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».